Hvordan Silicon Valley la ut en plan for å gjøre blod om til menneskelige egg

Nicholas Ortega

For noen år siden begynte en ung mann fra Californias teknologiscene å dukke opp i verdens ledende laboratorier for utviklingsbiologi. Disse laboratoriene dechiffrerte embryoenes hemmeligheter og hadde en spesiell interesse for hvordan egg dannes. Noen trodde at hvis de oppdaget den oppskriften, ville de kunne kopiere den og omdanne enhver celle til et egg.

Besøkende deres, Matt Krisiloff, sa at han ønsket å hjelpe. Krisiloff kunne ingen biologi, og han var bare 26. Men etter å ha ledet et forskningsprogram ved Y Combinator, den berømte startup-inkubatoren i San Francisco som var en tidlig finansiør av selskaper som Airbnb og Dropbox, sa han at han hadde det bra tilkoblet, med tilgang til velstående teknologiinvestorer.

Krisiloff hadde også en spesifikk interesse for kunstig egg-teknologi. Han er homofil, og han visste at teoretisk sett kunne en celle fra en mann gjøres om til et egg. Hvis det noen gang var mulig, kunne to menn fått et barn som var genetisk beslektet med begge. Jeg var interessert i ideen om «Når kan par av samme kjønn få barn sammen?» sier Krisiloff. Jeg trodde at dette var den lovende teknologien for å gjøre dette.

I dag startet selskapet Krisiloff, kalt Design , er den største kommersielle virksomheten som forfølger det som kalles in vitro-gametogenese, som refererer til å gjøre voksne celler til gameter - sædceller eller eggceller. Det sysselsetter rundt 16 forskere og har samlet inn 20 millioner dollar fra kjente teknologiskikkelser, inkludert Sam Altman, administrerende direktør for OpenAI og tidligere president for Y Combinator; Jaan Tallinn, en av grunnleggerne av Skype; og Blake Borgeson, en av grunnleggerne av Recursion Pharmaceuticals.

Selskapet prøver i første omgang å lage erstatningsegg for kvinner. Det er vitenskapelig enklere enn å lage egg fra mannlige celler, og det har et åpenbart marked. Folk får barn senere i livet, men en kvinnes tilførsel av sunne egg faller ned i 30-årene. Det er en viktig grunn til at pasienter besøker IVF-klinikker.

Unnfangelsen starter med blodceller fra kvinnelige givere og prøver å transformere disse til det første proof-of-concept menneskelige egget laget i laboratoriet. Selskapet har ikke gjort det ennå - og heller ikke noen andre. Det er fortsatt vitenskapelige gåter å overvinne, men Krisiloff sendte ut en e-post til supportere tidligere i år og sa at oppstarten hans kan være den første i verden som oppnår dette målet i en ikke altfor fjern fremtid. Den sier at kunstige egg kan bli en av de viktigste teknologiene som noen gang er laget.

NICOLAS ORTEGA

Det er ingen overdrivelse. Hvis forskere kan generere forsyninger av egg, ville det bryte reglene for reproduksjon slik vi kjenner dem. Kvinner uten eggstokker - for eksempel på grunn av kreft eller kirurgi - kan være i stand til å få biologisk relaterte barn. Dessuten vil lab-lagde egg oppheve aldersgrensene for kvinnelig fertilitet, slik at kvinner kan få beslektede babyer ved 50, 60 eller til og med over.

Utsikten til eggceller fra blodprøvetaking er dyp – og etisk belastet. Conceptions prosess for å lage egg fra stamceller har krevd menneskelig fostervev. Og hvis reproduksjon er adskilt fra det som har vært de aksepterte fakta i livet, kan det oppstå ukjente scenarier. Det åpner døren ikke bare for reproduksjon av samme kjønn, men kanskje til og med for ett individ – eller fire – for å generere et avkom.

Mer realistisk, fordi teknologien kan gjøre egg til en produsert ressurs, kan den forsterke veien til designerbarn. Hvis leger kan lage tusen egg til en pasient, vil de også kunne befrukte dem alle og teste for å finne de beste resulterende embryoene, scorer genene sine for fremtidig helse eller intelligens. En slik laboratorieprosess vil også tillate uhindret genetisk redigering med DNA-tekniske verktøy som CRISPR. Som Conception sa det i en pitch som ble sendt ut tidligere i år, forventer selskapet at kunstige egg kan tillate omfattende genomisk seleksjon og redigering i embryoer.

Sier Krisiloff: Hvis du meningsfullt kunne velge mot Parkinsons risiko, Alzheimers risiko, tror jeg dette da blir veldig ønskelig. De potensielle kommersielle og helsemessige gevinstene kan være enorme.

Av vitenskapelige grunner forventes det å gjøre en manns celle til et sunt egg vanskeligere, og Conception har ikke engang prøvd det ennå. Men det er også en del av selskapets forretningsplan. Kanskje, når Krisiloff er klar til å starte en familie, vil to menn kunne bidra likt til et IVF-embryos genetiske sammensetning. En surrogatmor kunne da bære barnet til termin. Jeg tror det vil være mulig, sa Krisiloff til MIT Technology Review. Det er et spørsmål om når, ikke om.

En musehale

Her er hvordan eggfremstillingsteknologien kan fungere. Det første trinnet er å ta en celle fra en voksen - for eksempel en hvit blodcelle - og konvertere den til en kraftig stamcelle. Denne prosessen er avhengig av en Nobelprisvinnende oppdagelse, kalt omprogrammering, som lar forskere få enhver celle til å bli pluripotent – ​​i stand til å danne alle andre typer vev. Det neste trinnet: lokke de induserte stamcellene til å bli egg hvis genetiske sammensetning ville matche pasientens.

Det er den siste delen som er den vitenskapelige utfordringen. Enkelte celletyper er veldig enkle å lage i laboratoriet: la pluripotente stamceller ligge i et fat i noen dager, og noen vil spontant begynne å slå som hjertemuskel. Andre vil bli fettceller. Men et egg kan være den vanskeligste cellen å produsere. Den er enorm - en av de største cellene i kroppen. Og dens biologi er også unik. En kvinne er født med sitt fulle antall egg og lager aldri flere.

I 2016 var et par forskere i Japan, Katsuhiko Hayashi og hans mentor Mitinori Saitou, de første som konverterte hudceller fra mus til fruktbare egg, helt utenfor kroppen. De rapportert hvordan de, med utgangspunkt i celler fra en haleklipping, hadde indusert disse til stamceller, som de deretter ledet halvveis langs veien til å bli egg. Så, for å fullføre oppgaven, inkuberte de disse proto-eggene sammen med vev samlet inn fra eggstokkene til musefoster. Faktisk måtte de konstruere mini eggstokker.

Det er ikke et spørsmål om ‘Å, kan jeg lage et egg i en petriskål?’ Det er en celle som er avhengig av sin plass i kroppen, sier David Albertini, embryolog ved Bedford Research Foundation. Så det handler om å lage en kunstig struktur som kan oppsummere prosessen.

Uventet besøk

Det var et år etter musegjennombruddet i Japan at Krisiloff begynte å besøke biologilaboratorier for å finne ut om prosessen kunne gjentas hos mennesker. Han dukket opp i Edinburgh i Storbritannia, Skypet med professorer i Israel, og tok også pilegrimsreisen til Hayashis senter ved Kyushu University i Fukuoka.

Det var der han møtte Pablo Hurtado González, en biolog som besøkte laboratoriet på et stipend, som ville bli med Krisiloff som grunnlegger av Conception. En tredje medgründer, Bianka Seres, en embryolog som jobbet i en IVF-klinikk, ble senere med i teamet.

Krisiloff, en utdannet University of Chicago, hadde inntil da vært direktør for Y Combinator Research, hvor han startet et prosjekt for å studere å gi folk i San Francisco-området en grunnleggende månedlig inntekt. Y Combinator er det mest kjente oppstartsakademiet i verden. Ideen om sin forskningsprosjekt var å gi bort penger uten bindinger som en strategi for å forberede seg på en fremtid der jobber tas av automatisering.

En oppstart kalt Conception prøver å fjerne aldersgrensene for morskap ved å konvertere blodceller til menneskelige egg. Grunnleggerne (fra venstre) er Bianka Seres, Matt Krisiloff og Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff sier at han trakk seg fra den rollen etter at han begynte å date Altman, som var Y Combinators president på den tiden. Selv om forholdet ikke varte, frigjorde jobbbyttet ham til å jobbe med den begynnende eggsatsingen på heltid, med en innledende investering fra Altman. Selskapet het opprinnelig Ovid Research og skiftet navn til Conception denne måneden.

Noen forskere ante at de unge gründerne var i over hodet. Vitenskapen om in vitro gametogenese er dominert av en liten ramme av universitetsforskningsgrupper som har jobbet med problemet i årevis. Da jeg snakket med dem hadde de ingen peiling, absolutt ingen peiling på hvordan de skulle starte et prosjekt, sier Albertini. De spurte meg hva slags utstyr jeg skulle kjøpe. Det var 'Hvordan ville du vite om du lagde et egg? Hvordan ville det se ut?

En annen forsker Krisiloff ble kjent med var Jeanne Loring, en stamcellebiolog ved Scripps Research Institute. I samarbeid med San Diego Zoo hadde Loring tidligere frosset ned celler fra en av de siste nordlige hvite neshorn , en art på randen av utryddelse. Hun var interessert i eggfremstillingsteknologi hvis hun noen gang skulle gjenopplive dyret. De er unge og optimistiske og har penger i lomma, så de er ikke avhengige av å overbevise folk, sier Loring. Noen ganger er det en veldig god idé å være naiv.

Det Krisiloff med sikkerhet visste var at reproduktiv teknologi kunne ha samme appell til teknologiinvestorer som AI eller romraketter. Som Stanford Universitys reproduktive endokrinolog Barry Behr uttrykker det, hvis du i disse dager skriver 'fertilitet' på et stykke papp og tar det til Sand Hill Road, kan du få midler.

Problemet med kunstige kjønnsceller er at det ikke kommer til å være et medisinsk produkt på mange år - og det er komplekse forpliktelser, som hvem som har skylden hvis en eventuell baby ikke er normal. Krisiloff så ikke på disse som hindringer for å organisere et selskap. Faktisk mener han at flere startups burde prøve å løse harde vitenskapelige problemer, og at oppdagelser kan komme raskere i kommersielle omgivelser. Mitt argument er at det kan bli mye mer midler hvis folk gjorde forskningsorganisasjoner om til profittenheter, sier han. Jeg er en stor tro på mer grunnleggende forskning som foregår i en bedriftssammenheng.

Fostervev

Krisiloffs selskap har aldri sendt ut en pressemelding eller søkt offentlig oppmerksomhet. Det er fordi teamet hans ennå ikke har laget et menneskelig egg, og han ønsker ikke å bli sett på som å fremme biologisk vaporware. Conception, sier Krisiloff, prøver fortsatt å oppnå sin første tekniske målestokk - som er å produsere et menneskelig egg og en patentert prosess for å lage dem.

Det er også et mål for akademiske forskere som de i Japan som laget museeggene. Men å gjenta gjennombruddet med menneskelige celler er skremmende. Fordi oppskriften innebærer å etterligne de naturlige trinnene som egg utvikler seg med, kan eksperimenter vare nesten like lenge som en graviditet gjør. Det er ikke et slikt problem for mus, som blir født på 20 dager, men hos mennesker kan hvert eksperiment ta måneder.

Da jeg møtte Saitou og Hayashi, i 2017, fortalte de meg å kopiere museteknologien hos mennesker var en annen problematisk vanskelighet. Å gjenta oppskriften nøyaktig ville kreve abortvev: forskere ville måtte skaffe follikkelceller fra uker gamle menneskelige embryoer eller fostre. Det eneste alternativet ville være å lære å produsere disse nødvendige støttecellene fra stamceller også. Det i seg selv ville kreve en betydelig forskningsinnsats, spådde de.

Ved Conception begynte forskerne med å prøve føtal-vev-tilnærmingen, som de mente var den raskeste måten å få et proof-of-concept egg. Krisiloff gjorde omfattende anstrengelser for å skaffe materialet - på et tidspunkt til og med tvitrer til abortleverandører direkte. Han søkte også samarbeid med UCLA og Stanford, selv om denne innsatsen ikke slo ut. Han nektet å si hvor Conception får vevsdonasjonene sine for øyeblikket.

Fostervevsforskning er lovlig, men ekstremt sensitiv, og for noen av publikum er det mer enn motbydelig. Under Trump-administrasjonen kastet helsetjenestemenn opp nye barrierer, inkludert empaneling av abortmotstandere for å vurdere tilskudd. Krisiloff sier at selskapet fortsatt bruker menneskelig føtalt vev, men nå brukes det oftere for å forstå de molekylære signalene som karakteriserer nøkkelcelletyper, slik at forskere kan prøve å gjenskape dem fra stamceller.

Vi har jobbet til en viss grad med primært menneskelig vev, men det er noe å komme vekk fra, sa Krisiloff til MIT Technology Review. Det er ikke verdt den potensielle kontroversen, på grunn av hvordan folk føler om disse tingene. Jeg vil heller bli slått til bunns og jobbe på en måte som bare er [stamcelle] avledet.

Så langt har ingen laget en menneskelig eggstokkorganoid utelukkende fra stamceller. Men denne sommeren klarte Hayashis gruppe å gjøre det på mus. I en rapport i tidsskriftet Science , publisert i juli, rapporterte teamet hans rekonstituering av funksjonelle follikkelstrukturer som er fullt i stand til å støtte oocyttproduksjon. De forklarte også hvorfor et fullstendig kunstig system er viktig: Fordi det ikke krever embryonale gonader, åpner metodikken muligheten for anvendelse i andre pattedyrarter med færre etiske og tekniske bekymringer.

Ja, det tok fire år, sendte Hayashi en e-post for å si. Bedre enn ingenting. Han sa at han og Saitou nå prøvde å gjenta konstruksjonen av miniovarier med menneskelige stamceller, også med mål om å bruke dem til å dyrke et egg. Dette arbeidet blir finansiert av den japanske regjeringen og av amerikansk teknologirikdom også, via 6,5 ​​millioner dollar i tilskudd fra Good Ventures, veldedige organisasjonen startet av Facebook-medgründer Dustin Moskovitz og hans kone, Cari Tuna.

Oppstartsbedrifter

MIT Technology Review fastslo at tre startups nå driver med eggproduksjonsteknologi i USA. I tillegg til Conception, er det en to-person oppstart kalt Eføy Natal opererer fra IndieBio-rommet i San Francisco. Et tredje selskap, kalt Gameto, ble dannet av Martín Varsavsky, en gründer og grunnlegger av landets største kjede av fertilitetsklinikker.

Begge Conceptions konkurrenter håper også å gjøre stamceller til egg, men ønsker å finne raskere måter å gjøre det på. Hvis den konvensjonelle strategien er å etterligne fosterutviklingen – et enkelt eksperiment kan ta måneder; vi vet ikke engang, sier Krisiloff – de håper å slå på det riktige settet med gener, valgt ved hjelp av dataspådommer, og finne en snarvei.

Relatert historie

En ny måte å reprodusere på Forskere prøver å produsere egg og sæd i laboratoriet. Vil det avslutte reproduksjonen slik vi kjenner den?

Gameto har samlet inn bare 3 millioner dollar, men dens økonomiske støttespillere er bemerkelsesverdige. De inkluderer Anne Wojcicki, administrerende direktør i 23andMe; Brian Armstrong, en multimilliardær i kryptovaluta som er administrerende direktør i Coinbase; og engleinvestoren og Flickr-medgründeren Caterina Fake. Selskapets hovedaktivitet så langt er å støtte en stipendiat ved Harvard University ved navn Pranam Chatterjee, som jobber i laboratoriet til genetikeren George Church. Dette er den typen ting som er eksperimentelt vanskelig å oppnå, men hvis du oppnår det, kan du endre menneskehetens kurs, sier Varsavsky. Så det er verdt å prøve.

Harvards strategi innebærer å utvikle store databaser med transkripsjonsfaktorer . Dette er signalene som bestemmer hvilken identitet en celle tar på seg. Ved å slå på de riktige faktorene i en stamcelle, kan tilnærmingen noen ganger gi en ønsket celletype direkte, i løpet av få dager. Church sier at strategien har vist seg å være 50 ganger så rask som andre metoder. De trenger fortsatt å vite hvilke gener som er aktive i eggstokkene til et embryo på forskjellige stadier av en graviditet, for å prøve å kopiere mønstrene, men Church sier at informasjon er offentlig tilgjengelig og at de ikke trenger å generere den selv fra abortvev. .

Som Varsavsky sier det, det er som å vinne i lotto å lage en oocytt, og dette er en rasjonell tilnærming til faktorplukking.

Harvard-laboratoriet venter fortsatt på en endelig etikk-sign-off før den fortsetter med egglagingseksperimenter. Under en finansieringsordning vil Harvard og Gameto dele eierskapet til enhver egglagingsoppskrift de utvikler, sier Church.

Det faktum at ingen av eggstart-selskapene er veldig store gjenspeiler de betydelige vitenskapelige og etiske risikoene som fortsatt er involvert i teknologien. Folk satser småbeløp på ideen om at det er enklere enn noen tror, ​​sier Church. Men de smarte pengene sier: «Nei, det er vanskeligere.» Da jeg spurte ham hvor snart laboratoriet hans kunne generere et egg, fortalte Church meg at han gjettet det ville være et sted mellom seks måneder og uendelig.

15 år unna

Mange akademiske forskere mener fortsatt å lage egg er en subtil, kompleks oppgave som ikke bør forhastes. Det inkluderer biologene i Japan som først gjorde celler fra en musehale til egg og deretter til mus. I fjor bekymret Hayashi meg at kommersielle satsinger som prøver å kopiere teknikken på mennesker kan være for tidlig.

Hayashi sa at han bekymrer seg for de medisinske konsekvensene hvis noen lager et menneske på denne måten. Han har advart om at mens mus fra kunstige egg virker friske, og til og med har sine egne musebabyer, kan de ha kryptiske anomalier eller skjulte defekter. Før noen risikerer å lage et menneske av et kunstig egg, må det være bred samfunnsdebatt, mye mer forskning og omfattende sikkerhetstester, skrev han og Saitou i tidsskriftet Science denne måneden.

Conceptions nettsted sier at teknologien potensielt vil tillate mannlige par å få biologiske barn, men den typen prosedyre er enda mindre sikker. Hayashis team i Japan rapporterte å lage egg fra mannlige museceller - men det er en veldig ineffektiv prosess. Utviklingen deres er alvorlig forstyrret av gener på det mannlige Y-kromosomet som hemmer eggdannelse, selv om forskere etter hvert kan være i stand til å rette opp slike ubalanser med genteknologi.

For kvinnelig-kvinnelig reproduksjon er det motsatte problemet. Kvinnelige celler har to X-kromosomer, men ingen kopi av Y-kromosomet. Hvis du ikke har et Y-kromosom, kan du ikke lage sæd, fordi det er gener på Y-kromosomet som er avgjørende for det, sier Kyle Orwig, en forsker og spesialist i sædbiologi ved University of Pittsburgh. Det ser ut til å være måter rundt den barrieren; i 2018 , rapporterte kinesiske forskere at de konstruerte mus med to mødre. Men den prosessen involverte en serie av laboratoriemanipulasjoner som var langt fra naturlig. Det er usedvanlig komplekse måter du kan oppnå dette på i begge retninger, sier Orwig. Jeg vil ikke avslå muligheten på lang sikt, siden det er mange smarte mennesker der ute.

Fertilitetsleger er allerede oppmerksomme på hva som kommer. Forrige uke på årsmøtet til American Society for Reproductive Medicine, i Baltimore, dominerte presentasjoner om kunstig gametogenese og genetisk redigering plenumssesjonene. Det er bemerkelsesverdig eksplisitt, sier Ben Hurlbut, en vitenskapssosiolog ved Arizona State University, som var på samlingen. De snakker om hvordan vi i fremtiden vil flytte reproduksjonen helt utenfor menneskekroppen.

Å bevise at det er mulig å lage egg i laboratoriet er imidlertid bare et første skritt - og kanskje det enkleste. Selv om forskere kunne generere egg, måtte de bevise at de var trygge å bruke. Det første du ville gjort er å forske på det egget, sier Henry Greely, en bioetiker og jusprofessor ved Stanford University. Det neste trinnet ville være å befrukte produserte egg og se om de menneskelige embryoene som resulterer utvikler seg normalt i en laboratorieskål.

Hvis IVF-embryoer laget av kunstige egg virker normale, kan fertilitetsleger konkludere med at det er trygt å fortsette. Det mener Varsavsky. Veien er å lage embryoer, genetisk teste dem og se om du kan oppdage noen forskjell mellom et embryo laget på denne måten og den vanlige måten. Og hvis du ikke kan, tror jeg dette bør godkjennes av FDA, sier han.

Greely sier at han er bekymret for at ambisiøse leger vil skynde seg å teste teknologien for tidlig, som det som skjedde da forskere opprettet de første genredigerte babyene i Kina i 2018. I sin egen tale til konvensjonen for fertilitetsleger i forrige uke sa Greely at han trodde det vil ta 15 år før teknologien kan brukes bredt. Han oppfordret dem til å gå sakte og først prøve ut kunstige egg for å lage aper, kanskje til og med sjimpanser.

Alle som beveger seg for fort og lager funksjonshemmede eller døde babyer, advarte han, fortjener en spesiell helveteskrets.

gjemme seg