Mirakelmolekylet som kan behandle hjerneskader og øke hukommelsen din

Oppdaget for mer enn et tiår siden, en bemerkelsesverdig forbindelse viser løfte i behandling av alt fra Alzheimers til hjerneskader - og det kan bare forbedre dine kognitive evner.

Av

• Adam Piore arkivside

25. august 2021

Mr Tech

Carmela Sidrauski var ikke ute etter et vidundermiddel. Tester tusenvis av molekyler under høyhastighets automatiserte eksperimenter i laboratoriet til Peter Walter ved University of California, San Francisco , plukket hun en av forbindelsene ut av avvisningskolonnen og flyttet den inn i gruppen som berettiget videre studier. Noe med dens styrke fascinerte henne.

Det var i 2010; i dag høres listen over potensielle terapeutiske anvendelser for det molekylet nesten for godt ut til å være sant. Siden Sidrauskis beslutning om å se nærmere, har molekylet gjenopprettet minnedannelse hos mus måneder etter traumatiske hjerneskader og vist potensiale i behandling av nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers, Parkinsons og Lou Gehrigs sykdom (også kjent som amyotrofisk lateral sklerose eller ALS). Å, ja – det ser også ut til å redusere aldersrelatert kognitiv nedgang og har gitt friske dyr – i det minste mus – nesten fotografisk hukommelse.

Denne historien var en del av september 2021-utgaven vår

• Se resten av saken
• Abonnere

Sidrauski mener grunnen til at molekylet kan gjøre så mye er at det spiller en viktig rolle i hvordan hjernen håndterer stress fra fysiske skader eller nevrologiske sykdommer. Under beleiring av slike problemer, stenger hjernen i hovedsak kognitive funksjoner som minnedannelse for å beskytte seg selv. Det nye molekylet snur det. Vi satte oss ikke for å finne dette - vi bare støtet på det, sier Sidrauski. Men å ha en ny måte å modulere en vei som kan være sentral for mange forskjellige patologiske tilstander er veldig spennende.

Vil det fungere for å reversere kognitiv nedgang hos mennesker? Vi vet fortsatt ikke. Så langt er det meste av arbeidet gjort i mus eller menneskeceller i en petriskål. Men vi vil snart vite mer: i 2015 ble molekylet lisensiert av Calico Labs , Silicon Valley-bioteknologien etablert av grunnleggerne av Google for å finne medisiner basert på aldringsbiologien. Den ansatte Sidrauski som hovedetterforsker for å hjelpe til med å transformere molekylet hennes til en behandling for et bredt spekter av lidelser, inkludert ALS og Parkinsons sykdom, samt skade fra traumatisk hjerneskade. I februar kunngjorde Calico det menneskesikkerhetsforsøk hadde begynt om den første medikamentkandidaten for nevrodegenerative sykdommer den hadde utviklet basert på molekylet, og at en studie på ALS-pasienter skulle starte senere i år. Andre mulige medisiner for Parkinsons sykdom og traumatisk hjerneskade vil sannsynligvis følge.

Slike medisiner kan fortsatt være et langt skudd (de fleste kandidater i tidlige kliniske studier mislykkes), men tidlige suksesser, kombinert med forskning utført av Walter og andre rundt om i verden de siste årene, har lagt vekt på en elektrifiserende hypotese: at lammende kognitive problemer sett hos ofre for traumatiske hjerneskader, personer med Alzheimers, og til og med de som er født med de genetiske problemene som er involvert i Downs syndrom, er ikke forårsaket direkte av sykdommene eller gener eller traumer, men av måten cellene reagerer på det resulterende stresset.

Relatert historie

Løftet og farene ved å manipulere hukommelsen Grunnleggende oppdagelser om hukommelsens natur kan føre til nye behandlinger for posttraumatisk stresslidelse, avhengighet og angst.

Hos mus har Sidrauski og Walter vist at molekylet, som de nå kaller ISRIB , fungerer ved å hacke en mestervei i nevroner som regulerer tempoet der cellene er i stand til å syntetisere nye proteiner, en prosess som er avgjørende for hukommelsesdannelse og læring. Når celler utsettes for stress, har Walter og andre vist, kan det stenge proteinsyntesen helt. Sidrauskis molekyl ser ut til å ha en vakker enkel virkningsmekanisme, som slår det på igjen.

Hvis det virker på mennesker, kan implikasjonene for terapi være enorme og omfattende; de kognitive problemene som følge av en lang rekke tilstander kan reverseres ved ganske enkelt å justere den cellulære responsen. Men det følger med en fare: Å manipulere en så grunnleggende prosess øker også risikoen for utilsiktede og skadelige endringer.

Vi må forstå om det er bivirkninger, sier Arun Asok, en nevroforsker ved University of Wisconsin og ekspert på hukommelse, som ikke har vært involvert i forskningen. Men folk trenger slike rusmidler. Dette kan hjelpe et stort antall mennesker som lider av forhold der det ikke er mange løsninger akkurat nå.

Å stenge hjernen

Fra nevrovitenskapens tidligste dager har etterforskere antydet at minnene våre – de unike konstellasjonene av sanseerfaring og tanker som vi fremkaller når vi husker en hendelse – på en eller annen måte er kodet inn i de mange forbindelsene mellom nevroner som utgjør den menneskelige hjernen.

Vi vet nå at proteinsyntese sannsynligvis spiller en nøkkelrolle i denne prosessen: proteiner, som utgjør disse forbindelsene mellom nevroner, er råvarene som trengs for å etse en opplevelse inn i hjernen. Faktisk viste forskning gjort på 1960-tallet at når forskere kjemisk blokkerte proteinsyntesen, var det ikke mulig å danne nye minner.

På 1980- og 1990-tallet demonstrerte Walter at når for mange utfoldede eller feilfoldede proteiner – som er karakteristiske for nevrodegenerative sykdommer – ble oppdaget inne i en celle, utløste det tilsvarende en nødavstengningsbryter som stoppet all proteinkonstruksjon til problemet var løst. Handlingen, som Walter kalte den utfoldede proteinresponsen, var beslektet med et knallrødt varsel på en travel arbeidsplass, og stoppet arbeidet; cellulære reparasjonsmannskaper ville deretter konvergere på stedet, forsøke å fikse problemet, og hvis alt annet mislyktes, til slutt beordre cellen til å begå selvmord.

Feilfoldede proteiner, oppdaget andre forskere like etter, var bare ett av mange problemer som kan føre til at cellene i kroppen midlertidig stenger proteinproduksjonen. Sult, virusinfeksjoner, fysisk kraft som skadet den cellulære arkitekturen, oksidativt stress som er vanlig i aldrende celler, og mange andre stressfaktorer kan også utløse cellulære kretsbrytere som ville stoppe proteinets samlebånd. Faktisk vet forskere nå det nesten noen metabolske forstyrrelser kan stoppe produksjonen og potensielt utløse celledød. Etter hvert ga andre navn til en bredere vei som overlappet med Walters utfoldede proteinrespons. De kalte det i integrert stressrespons (ISR).

Det krevde ikke et stort sprang av fantasi for å lure på hvilken rolle responsen kan spille i hjernesykdommer som påvirket hukommelsen. Kan feilfoldede proteiner og oksidativt stress som akkumuleres med aldring forklare aldersrelatert kognitiv nedgang? Kan stressresponsen forklare hvorfor fysisk skade forårsaket av traumatiske hjerneskader ofte viste seg å være så ødeleggende?

Molekylet som Sidrauski fant tilbake i 2010 gir en kritisk ledetråd, og muligens en måte å manipulere svarene på.

Muse mirakler

Noen år før hun oppdaget mirakelmolekylet, hadde Sidrauski trodd at hennes vitenskapelige karriere kunne være over.

Datteren til to argentinske lærde som møttes mens de tok en grad ved MIT, Sidrauski hadde først blitt tiltrukket av vitenskapen av en personlig tragedie. Faren hennes, Miguel, en økonom, var en verdenskjent ekspert på hyperinflasjon, og etter å ha fullført sin doktorgrad hadde han fått en fakultetsplass i MITs økonomiske avdeling. Som 29-åring, da Sidrauski bare var to måneder gammel, døde imidlertid faren hennes plutselig av testikkelkreft.

Før hun oppdaget mirakelmolekylet, trodde Carmela Sidrauski at karrieren hennes kunne være over.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Tjuefire år senere, i 1992, returnerte Sidrauski til MIT som en doktorgradsstudent i laboratoriet til Tyler Jacks , en ledende kreftforsker. Så slo kreften til igjen; moren hennes fikk diagnosen og døde kort tid etter. Sidrauskis jobb med å snakke og tenke på onkologi ble for smertefull. Så i 1994 overførte hun til UCSF og begynte i Walters laboratorium for å fokusere på mer grunnleggende spørsmål om cellebiologi. Hun tok en doktorgrad i 1999, startet en postdoc og var medforfatter av en rekke artikler om utfoldet proteinrespons.

I 2000 bestemte Sidrauski seg imidlertid for å gå bort fra akademia for å ta vare på de to små barna sine. Og da hun endelig var klar til å returnere, i 2008, oppdaget hun at hun hadde vært ute av arbeidsstyrken for lenge til å få den typen forskningsstipend som ville tillate henne å fortsette der hun slapp. Rundt den tiden, i 2009, ble hun forferdet over å oppdage at Walter hadde blitt diagnostisert med nakkekreft og var midt i aggressiv behandling.

Uten hjelp fra sin gamle mentor hadde Sidrauski det vanskelig å få jobb. Hun søkte fortsatt da Walter, på dette tidspunktet ble frisk, skaffet henne hjelp til et prosjekt. Han ønsket å finne molekyler som han kunne bruke i laboratorieeksperimenter for å skru den utfoldede proteinresponsen av og på, i håp om at bedre forståelse av den grunnleggende mekanismen en dag ville føre til nye medisiner.

For å finne slike molekyler, genetisk konstruerte Sidrauski pattedyrceller til å sende ut lys hver gang proteinproduksjonen ble stengt. En automatisert robotsamlelinje eksponerte cellene for mer enn 100 000 forskjellige molekyler, ett om gangen; også lagt til cellene var et brygg av kjemikalier som var giftige nok til å utløse en stressrespons og stoppe proteinsyntesen. De cellene som ikke klarte å lyse opp pekte på lovende nye molekyler.

En dag da Sidrauski gransket en haug med kort med avlesningene for avviste molekyler påskrevet, var det noe som fanget øyet hennes. Ett molekyl så ut til å være mye kraftigere enn resten. Det hadde landet i avvisningshaugen fordi et andre sett med tester hadde antydet at det var for uløselig til å være et potensielt stoff.

Dette er ikke poenget å stoppe, tenkte hun. Det er veldig potent. Det var for godt til å ikke prøve.

Utrolig nok virket stoffet mer enn en måned etter en skade, og effektene så ut til å vedvare på ubestemt tid.

Etter magen hennes bestilte Sidrauski prøver i store mengder og begynte å utføre tester på egenskapene. Den avviste forbindelsen var ikke bare ekstremt effektiv til å forhindre aktivering av stressresponsen; ytterligere eksperimenter viste at det kunne gjenopprette proteinsyntesen etter en stressfaktor. Dessuten så det ut til å fungere da cellen ble stengt etter noen stressor. Det så ut til at hun hadde snublet over en mulig medikamentkandidat som var i stand til å modulere hovedbryteren.

Så kom mer lykke.

I 2007 ble en postdoktor ved McGill University kåret Mauro Costa-Mattioli hadde også forsket på ISR. For å gjøre det ga han mus et stoff som aktiverte responsen. Disse musene, viste han, var ikke i stand til å lære eller danne nye minner. Da han så slettet et nøkkelgen som var nødvendig for å slå på ISR, oppdaget han at noe enda mer bemerkelsesverdig skjedde: dyrene demonstrerte tilsvarende fotografiske minner.

Costa-Mattioli hadde siden gått videre til Baylor College of Medicine, hvor han hadde satt opp sitt eget laboratorium for å teste ISR-banen videre. Men Nahum Sonenberg, som drev McGill-laboratoriet og er en gammel venn av Walter, jobbet fortsatt med problemet. Ville Walter at noen i Sonenbergs laboratorium skulle teste dette nye molekylet på musene hans og se hva som skjedde?

Det virket som et langskudd. Men da Sonenbergs team injiserte Sidrauskis molekyl i magen til de medikamentskadede musene, dannet de nye minner - og bemerkelsesverdig nok så det ut til at stoffet slettet alle bevis på svekkelsen.

Den krysset blod-hjerne-barrieren, noe som vanligvis ikke skjer - og utrolig nok var det ikke giftig, husker Walter. Og dette var nok den største overraskelsen.

Det var også noe annet som var bemerkelsesverdig. Når de injiserte molekylet i magen til vanlig mus, var gnagere i stand til å huske plasseringen av en plattform i en undervannslabyrint og finne den tre ganger raskere enn mus som hadde fått falske injeksjoner. Sidrauskis molekyl så ut til å være en kognitiv forsterker så vel som en behandling.

Da forskerne annonserte resultatene i 2013, vakte nyheten en sensasjon, og den fanget også oppmerksomheten til Silicon Valley. I 2015 kunngjorde Calico at de hadde lisensiert teknologien, og selskapet hyret inn Sidrauski for å hjelpe med å finne mulige medisiner basert på ISRIB.

Det var en veldig enkel avgjørelse å forlate akademia, minnes hun. Oppstarten ga henne muligheten til å optimalisere de medikamentlignende egenskapene til forbindelser basert på molekylet. Det var sjansen til å gjøre oppdagelsen hennes til en trygg og effektiv behandling.

Ung igjen

I 2017 slo Walter og Costa-Mattioli seg sammen med Susanna Rosi ved UCSF, en ekspert på traumatiske hjerneskader. Forårsaket av alt fra bilulykker til sport til enkle fall, er disse skadene sjokkerende vanlige og fører ofte til varig skade. Rundt 1,5 millioner amerikanere lider av slike hjerneskader hvert år.

Svekket romlig hukommelse er en vanlig effekt som gjør det vanskelig å navigere gjennom verden og fullføre rutinemessige hverdagsoppgaver. En annen effekt er forringelse av arbeidsminnet, som er kritisk for resonnement og beslutningstaking.

Etter Rosis erfaring lærer dyr med slike hjerneskader vanligvis aldri godt igjen, men molekylet gjorde det umulige – det gjenopprettet deres evne til å lære hvordan de blant annet navigerer i en undervannslabyrint så vel som vanlige mus. Forskere innen traumatisk hjerneskade hadde lenge trodd at terapeutiske intervensjoner måtte gis like etter skaden for å ha noen sjanse til å være effektive. Utrolig nok virket stoffet mer enn en måned etter en skade, og effektene så ut til å vedvare på ubestemt tid.

Peter Walter, Sidrauskis mentor ved UCSF, har gjort banebrytende forskning på hvorfor celler stenger proteinsyntesen.

MR TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Etter å ha lagt merke til at symptomer hos pasienter med hjerneskader deler mange likheter med den kognitive nedgangen assosiert med aldring, bestemte teamet seg for å teste om forbindelsen kunne reversere symptomene på aldring i seg selv. Det var grunn til å tro at det kunne fungere: etter hvert som vi blir eldre, begynner skadede celler å samle seg, noe som fører til en langsom oppbygging av betennelse som teamet mistenkte kan være tilstrekkelig til å utløse cellulære kretsbrytere og senke proteinproduksjonen.

Teamet testet tilbakekallingsevnene til forskjellige populasjoner av mus i den vannholdige labyrinten, denne gangen adskilte dem etter alder. Eldre mus som ble gitt små daglige doser av ISRIB i løpet av en tre-dagers treningsprosess, var i stand til å utføre oppgaven langt raskere enn jevnaldrende geriatriske som ikke tok medisinen. Noen var til og med i stand til å matche ytelsen til unge mus.

Innen en dag etter å ha mottatt en enkelt dose, hadde musene ingen av de vanlige signaturene på nevronal aldring som vanligvis sees i hippocampus, som spiller en nøkkelrolle i læring og hukommelse. Elektrisk aktivitet i hjernen ble mer robust og responsiv på stimulering; evnen til å danne nye forbindelser mellom celler økte til nivåer som normalt bare sees hos yngre mus. Endringene var langvarige og vedvarte da forskerne testet musene tre uker senere.

I andre studier viste stoffet også løfte i å redusere aldersrelatert kognitiv nedgang.

Vi kan gjøre gamle hjerner unge, sier Costa-Mattioli. Vi kan forynge hjernen. Vi kan ta en voksen hjerne og gjøre den ungdom når det gjelder responsen på stimuli. Dette er en universell måte å forbedre hukommelsen ved patologi, Alzheimers, traumatisk hjerneskade, Downs syndrom, men også normal hukommelse hos forskjellige dyr og arter.

Husk suksess

Det er fortsatt en lang vei å gå før medisiner basert på ISRIB brukes til å behandle mennesker for nevrodegenerativ sykdom, og det vil ta enda lenger før noen potensiell kognitiv forsterker er mulig.

Selv om ingen bivirkninger ennå er funnet hos mus, vil testing på mennesker måtte være omfattende for å se hvordan forbindelsen påvirker andre molekylære prosesser i cellen, sier Asok fra University of Wisconsin: Hvordan påvirker det strukturen til nevronene over tid. ? Fører det til en langvarig endring i evnen til å danne minner?

Selv om det ikke er noen bivirkninger, er langtidshukommelsesforskere forsiktige med å prøve å bruke medisiner for å forbedre kognisjon hos friske mennesker.

På 1970-, 1980- og 1990-tallet mislyktes en lang liste med farmasøytiske kandidater med sikte på å forbedre hukommelsen hos normale mennesker i menneskelige forsøk, sier James McGaugh, en nevrobiolog ved University of California, Irvine. Nesten alle av dem var vellykkede i forsøksdyr. Hos mennesker forårsaket nesten alle alvorlige bivirkninger eller fungerte ikke som håpet.

Det er en forskjell, sier McGaugh, mellom å utvikle et stoff som kan hjelpe mennesker med hukommelsesproblemer og å lage et som generelt vil forbedre hukommelsen hos friske mennesker. Det siste, antyder han, er usannsynlig å skje - eller i det minste er det ingen bevis i narkotikaforskningens historie for at det vil skje.

Relatert historie

Googles lange, merkelige livslengde-reise Hvorfor lever en føflekkrotte 30 år, men en mus bare tre? Med 1,5 milliarder dollar i banken, er Googles antialdringsspinout Calico rik nok til å finne ut.

Jeg er ikke overbevist om at du kommer til å overlade systemet generelt og få læringen til å gå bedre, sier McGaugh. Faktisk, la meg ta det litt lenger. Hvis det er en normal tilstand, kan du gjøre ting verre. Du kan begynne å skyte av alle slags ting som ikke trenger å skytes.

Ettersom menneskelig testing begynner på potensielle medisiner basert på molekylet som Sidrauski oppdaget for mer enn et tiår siden, kan vi begynne å få svar om dets potensial til å behandle noen av våre mest ødeleggende nevrodegenerative sykdommer. Uansett resultatet av disse testene, er denne forskningen en bemerkelsesverdig vitenskapelig historie om lykke til og skjebnens luner.

Hadde ikke Walter tilbudt Sidrauski en ny stilling, hadde hun ikke valgt å se nærmere på et avvist molekyl, og hadde hennes mentor ikke ringt vennen hans ved McGill, ville oppdagelsen aldri blitt gjort.

Sidrauski driver nå sitt eget laboratorium på Calico, og har et minne – en gave fra kunststudioet til mentoren hennes Walter, som er en amatørskulptør. Smidd ut av metall, er den glitrende delen i brødristerstørrelsen en representasjon av det magiske molekylet ISRIB. Walter presenterte det for Sidrauski kort tid før hun dro for å bli med Calico.

Det er vakkert, sier hun. Den har alle atomene - alle atomene og hydrogenene. Det er veldig pent.

Adam Piore er en frilansjournalist basert i New York. Han er forfatteren av De Kroppsbyggere: Inside the Science of the Engineered Human , om hvordan bioteknikk endrer moderne medisin.

gjemme seg