Googles lange, merkelige livslengde-reise

Hvorfor lever en føflekkrotte 30 år, men en mus bare tre? Med 1,5 milliarder dollar i banken, er Googles antialdringsspinout Calico rik nok til å finne ut. Av

• Antonio Regalado arkivside

15. desember 2016

På et laboratorium utenfor San Francisco vedlikeholder penger fra grunnleggerne av Google et stort antall nakne føflekker. De hårløse gnagerne krever krevende, dyre forhold for å trives: de lever i samarbeidskolonier som maur, ledet av en rottedronning. Men det som virkelig er ekstraordinært er at de kan leve omtrent 30 år - 10 ganger lenger enn en mus.

Gnagerne tilhører Calico Labs, forkortelse for California Life Company. I 2013 kunngjorde medgründeren av Google, Larry Page, at selskapet hans ville danne Calico og finansiere det overdådig for å gjennomføre et langsiktig prosjekt, forsøke å finne årsakene til aldring og gjøre noe med dem. Selskapets oppdrag: å bygge et Bell Labs for aldringsforskning. Den håpet å forlenge menneskets levetid ved å komme med et gjennombrudd som er like viktig og like nyttig for menneskeheten som transistoren har vært.

Denne historien var en del av januar 2017-utgaven vår

• Se resten av saken
• Abonnere

Det er grunner til å tro at aldring kan bremses på grunnleggende måter. Blant Calicos første ansatte var Cynthia Kenyon, nå visepresidenten for aldringsforskning, som for 20 år siden viste at endring av en enkelt DNA-bokstav i en laboratorierundorm gjorde at den levde seks uker i stedet for tre. Det er noe hårreisende med Kenyons videoer av gamle, bør-være-døde ormer som vrir seg kraftig over en petriskål.

Så Googles grunnleggere opprettet en akademisk-bioteknologisk hybrid de kaller et FoU-selskap for å følge opp slike ledetråder, og gir nesten ubegrenset finansiering til en gruppe toppforskere. Calico har ansatt stjerner som spesialist innen kunstig intelligens Daphne Koller. Med like bidrag fra Googles morselskap, Alphabet, og legemiddelselskapet AbbVie, har den 1,5 milliarder dollar i banken. Men til tross for hypen rundt lanseringen— Tid magasinet spurte: Kan Google løse døden? – Calico har forblitt en gåte, et superhemmelighetsfullt selskap som tre år etter ikke har publisert noe å merke seg, avviser journalister og ber besøkende vitenskapsmenn signere taushetserklæringer.

Om kunsten

• Aldring er den ubønnhørlige reisen fra fødsel til alderdom og død. I dag tror noen forskere at aldringsprosessen kan bremses. Kunstverkene som følger med denne historien skildrer livets faser og drømmen om evig ungdom.

  
  
  

Faktisk har Calico andre forskere litt irritert, sier Felipe Sierra, direktør for avdelingen for aldringsbiologi ved National Institute on Aging. Vi vil vite hva de gjør slik at vi kan fokusere på andre ting, eller samarbeide. De er et forskningsselskap, så hva forsker de på?

MIT Technology Review har fått vite at Calico i realiteten er en eliteforskningsgruppe for universiteter som ligger i en bedriftsbunker, som hovedsakelig driver med grunnleggende vitenskap. Den har mer enn 100 ansatte og har satt sammen en Noahs ark av gjær, ormer og mer eksotiske skapninger som de nakne føflekkrottene, som holdes ved Buck Institute for Research on Aging, omtrent 30 mil fra Calicos hovedkvarter i South San Francisco.

UNGDOMSKONDEN
Lucas Cranach den eldste
1546

Hva er annerledes med en føflekker? Det er den typen kostbare, åpne spørsmål Calico har råd til å stille. Og så er det den syv år lange studien Calico finansierer som vil følge 1000 mus fra fødsel til død for å søke etter biomarkører for aldring. Akkurat nå er det ingen påvist test for en persons biologiske alder; å finne en ville være vitenskapelig nyttig og muligens lukrativ. De åpner ikke kimonoen mye, sier Brian Kennedy, en Buck Institute-forsker som samhandler med Calico. Jeg tror de tror vi trenger et bredere grep om biologien til aldring. De innser at det umulig kan være enkelt.

Google-gründerne er ikke de første milliardærene som bestemmer at aldring er det mest grunnleggende uløste problemet i biologien, slik Calicos pressemeldinger sier det. Larry Ellison, medgründeren av Oracle, ga bort 335 millioner dollar til forskere som studerer aldring før han omdirigerte stiftelsens bevilgninger mot å eliminere polio i 2013. Investoren Peter Thiel har også donert til antialdringssaken, og det er til og med en Palo Alto Longevity-pris på 500 000 dollar til alle som radikalt kan forlenge livet til et pattedyr.

Vanskeligheten er at forskerne ikke vet nok om hvorfor dyr eldes. Calicos Hal Barron, ansatt fra Roche for å lede arbeidet med legemiddelutvikling, fortalte National Academy of Medicine i 2015 at det ikke ville være noen kortsiktig uttelling. Vi mener du må se veldig langt, sa han, og ikke skynde deg inn på klinikken før du virkelig vet hva du gjør.

For hundre og syttifem år siden døde de fleste av infeksjoner, ikke av alderdom. Takket være vaksiner, bedre ernæring og allsidige forbedringer innen folkehelse og medisin, har forventet levealder ved fødsel i velstående nasjoner doblet seg fra 40 til rundt 80 år, en gjennomsnittlig økning på 2,5 år per tiår. Men nå som vi lever lenger, har vi byttet opp til et nytt sett med mordere som er vanskeligere å slå: kreft, hjertesykdom, hjerneslag og demens.

For alle disse sykdommene er aldring den største enkeltrisikofaktoren. En 80-åring har 40 ganger så stor sannsynlighet for å dø av kreft som en middelaldrende. Risikoen for Alzheimers øker med 600 ganger. Men hva om det var mulig å utsette alle disse dødsfallene ved å behandle aldring i seg selv? Jeg tror vi har mislyktes i vår innsats for å angripe kronisk sykdom når vi angriper dem én etter én, sier Sierra. Og grunnen er at de har en stor risikofaktor, som er aldringsbiologien.

Overordnet teori
David Botstein er Calicos vitenskapelige sjef. Han er 74, med en gråskjegget skygge som strekker seg opp fra kragen. I november fant jeg ham i en forelesningssal ved MIT, hvor han tilbød et sjeldent vindu til eksperimenter som var i gang ved Calico. Botstein, en kjent Princeton-genetiker som Calico rekrutterte etter nesten pensjonisttilværelsen, var i byen for å feire bursdagen til en suksessfull tidligere student, nå sexåring. Gleden kommer for å se gamle venner, sier han. Den ikke-så-glede er at hvis disse gutta er 60, hva er jeg?

ALDRENE OG DØDEN
Hans Baldung Green
1541-1544

I sitt foredrag beskrev Botstein flere teknologier – faktisk fire – som Calico har for å isolere gamle gjærceller fra dattercellene som spirer av dem. (Et prosjekt har det institusjonelt-klingende navnet Mother Enrichment Program.) Disse gamle cellene spores og utsettes for en omfattende analyse av hvilke gener som skrus opp eller ned, en teknikk som er Botsteins spesialitet.

Botstein fortalte meg at Calico er akkurat det Google hadde til hensikt: et Bell Labs som jobber med grunnleggende spørsmål, med de beste menneskene, den beste teknologien og mest penger. I stedet for at ideer jager pengene, har de gitt oss en veldig kjekk sum penger og vil at vi skal gjøre noe med at vi kan så lite om aldring, sier Botstein. Det er et vanskelig problem; det er et udekket behov; det er akkurat hva Larry Page tror det er. Det er noe som ingen egentlig er i stand til å være oppmerksom på, før kanskje vi.

Botstein sier at ingen kommer til å leve for alltid - det ville være perpetuum mobile, eller evig bevegelse, som trosser termodynamikkens lover. Men han sier at Kenyons eksperimenter på ormer er et perfekt eksempel på levetidens formbarhet. Det samme er det faktum at rotter som mates med nær-sult dietter kan leve så mye som 45 prosent lenger. Studiene Botstein beskrev i gjærceller gjaldt en grunnleggende avveining som cellene gjør. I gode tider, med mye mat, vokser de raskt. Under stress som varme, sult eller aldring, hunker de ned for å overleve, vokser sakte og lever ofte lenger enn normalt. Skjolder ned eller skjolder opp, som Botstein sier det.

Slike avveininger håndteres gjennom biokjemiske veier som reagerer på næringsstoffer; en kalles TOR, og en annen involverer insulin. Disse banene har allerede blitt godt utforsket av andre forskere, men Calico besøker dem på nytt ved å bruke den nyeste teknologien. Mye av vår innsats er å prøve å bekrefte eller forfalske noen av teoriene, sier Botstein, og legger til at han tror mye av vitenskapen om aldring så langt er best konsumert med en dose natriumklorid. Noen molekyler utpekt som ungdomseliksirer som kan virke gjennom slike veier – som resveratrol, en forbindelse i rødvin – levde aldri opp til deres tidlige hype.

Ifølge Botstein søker aldringsforskning fortsatt etter en virkelig stor innsikt. Tenk deg, sier han, leger som bekjemper infeksjoner uten å vite hva et virus er. Eller tenk tilbake på kreftforskningen på 1960-tallet. Det var nok av teorier da. Men det var oppdagelsen av onkogener - spesifikke gener i stand til å gjøre celler kreftfremkallende - som ga forskerne deres første virkelige forståelse av hva som forårsaker svulster. Det vi ser etter, tror jeg fremfor alt annet, er å kunne bidra til en slik transformasjon, sier han. Vi ønsker å finne måter folk kan få et lengre og sunnere liv på. Men hvor mye og hvordan – vel, jeg vet ikke.

Botstein sier at et best case-scenario er at Calico vil ha noe dyptgående å tilby verden om 10 år. Den tidslinjen forklarer hvorfor selskapet avslår medieintervjuer. Det vil ikke være noe å si på veldig lang tid, bortsett fra noen inkrementelle vitenskapelige ting. Det er det som er problemet.

For å komme dit, øker Calico sin ekspertise og ferdigheter. Botstein sier at den har vist at den kan dekode et menneskelig genom fra bunnen av, uten å kikke på det offisielle genomkartet. Det er en vanskelig oppgave som krever betydelige investeringer i databehandling og kunnskap. Men Calico fikk det riktige svaret, så den er sikker på å kartlegge genomet til den nakne føflekkrotten - en jobb han sier er halvferdig. Og en nøyaktig forståelse av hvordan føflekkrottens gener er organisert kan ha ledetråder til dens lange levetid. Mye av det vi driver med er teknologiutvikling, sier Botstein. Det er ikke interessant, og det er ikke ment å være interessant. Det er hvordan du setter den ene foten foran den andre, slik at du ikke snubler i deg selv.

Stor skuffelse
For noen er Calicos tunge innsats på grunnleggende biologi en feil vending. Selskapet er min største skuffelse akkurat nå, sier Aubrey de Grey, en innflytelsesrik talsmann for forsøk på å gripe inn i aldringsprosessen og vitenskapssjef i SENS Research Foundation, en veldedig organisasjon en times kjøretur fra Calico som fremmer foryngelsesteknologi. Det er drevet, klager han, av antagelsen om at vi fortsatt ikke forstår aldring godt nok til å ha en sjanse til å utvikle terapier.

HARMONI (DE TRE NÅDENE)
Hans Baldung Green
1541-1544

Faktisk er noen konkurrenter langt mer aggressive i å forfølge intervensjoner enn Calico er. De er veldig forpliktet til disse grunnleggende mekanismene, og velsigner dem for å gjøre det. Men vi er forpliktet til å sette medikamenter inn i klinikken, og vi kan gjøre det først, sier Nathaniel David, president og medgründer av Unity Biotechnology. I år sluttet Jeff Bezos seg til investorer som la 127 millioner dollar bak Unity, en oppstart i San Francisco som utvikler medisiner for å zappe eldre, senescent celler som har sluttet å dele seg.

Disse cellene er mistenkt for å frigjøre cocktailer av unyttige alderssignaler, og ved å drepe dem kan Unitys medisiner virke foryngende vev. Selskapet planlegger å starte med en beskjedent ambisiøs test i leddgikt knær. De Grey’s SENS Foundation har på sin side finansiert Oisin Biotechnologies, en oppstart som tar sikte på å kvitte seg med aldrende celler ved hjelp av genterapi.

Andre forskere sier at det er på tide å starte store menneskelige studier av geroprotektorer - medisiner som kan bremse aldring totalt. En slik innsats ledes av gerontologer ved Albert Einstein College of Medicine, i New York. Medisinen de håper å teste, metformin, brukes til å behandle diabetes. Det dukket opp som et prospekt mot aldring etter at forskere som gjennomgikk medisinske journaler fant ut at folk som tok det ikke bare hadde mye mindre sannsynlighet for å dø enn andre diabetikere, men døde med 15 prosent lavere hastighet enn alle andre pasienter.

Metformin senker blodsukkernivået, en anelse om at det kan ha noe til felles med en diett med lavt kaloriinnhold. Men å få en studie i gang har ikke vært lett. For å overbevise U.S. Food and Drug Administration om å godkjenne forsøket, bestemte legene seg for å måle metformins effektivitet for å forhindre tre separate sykdommer: hjerteinfarkt, demens og kreft. De anerkjenner ikke aldring som en sykdom, så det vi har gjort er å velge aldringssykdommer med minimal overlapping i årsakene deres, sier Steven Austad, biolog ved University of Alabama i Birmingham og vitenskapelig leder av American Federation for Aging Research, som har støttet metforminstudien. Hvis det samtidig forsinker dem, vil det indikere en redusert aldringshastighet.

Rettssaken er designet for å involvere 6000 mennesker og vil vare i seks år. Det ville være den første store studien av en geroprotektor hos frivillige, ifølge S. Jay Olshansky, en folkehelseforsker ved University of Illinois i Chicago. Han vurderer derfor rettssaken som viktig uansett om den flopper eller, som han håper, setter i gang de mest banebrytende begivenhetene innen folkehelse i dette århundret.

Det eneste problemet er hvem som skal betale for rettssaken, som forventes å koste 65 millioner dollar. Sjansen for at NIH vil betale for hele studien er liten, sier Austad, og siden metformin er et gammelt legemiddel som ikke dekkes av patenter, er heller ikke legemiddelselskaper interessert. I stedet går Olshansky og Austad med det som har blitt et favorittspill innen forskning på aldring: de planlegger å tjene milliardærer for pengene. Å finansiere et banebrytende fremskritt, lover Olshansky potensielle investorer, kan være deres billett til udødelighet.

Spiller det lange spillet
Vitenskapen om aldring er lett å se bort fra, gitt dens lange historiske forbindelse til alkymi, kvakksalvere og vitaminpushere. Selv nå gjør mange forskere sitt ytterste for å unngå uttrykket antialdringsforskning – det høres ut som et løfte gitt på en boks med hudkrem. Det er mange sjarlataner innen aldringsforskning. Jeg bør være forsiktig med hva jeg sier, men det tiltrekker seg ganske sære mennesker, sier Gary Churchill, en musegenetiker ved Jackson Laboratory, i Bar Harbor, Maine.

Det kan heller ikke hjelpe at menneskene som bankroller denne vitenskapen fortsetter å si at de håper å leve evig. Bill Maris, den tidligere lederen av Google Ventures som klekket ut ideen til Calico, har sagt at han tror det er mulig folk kan leve i 500 år. Det er ganske usannsynlig. I den forstand gir Calicos opprettelse av en strengt kontrollert forskningsfestning bemannet av anerkjente ledere mening som et inokulum mot hokum, kanskje til og med fra folk som betaler regningene. De spiller det lange spillet, sier Churchill. Det er en god strategi. Det kan la dem stå i et tiår fra nå for å ha noe.

Churchills arbeid med Calico gir en ide om hvor lang tid det kan ta. I april 2016 gikk selskapet med på å betale for et stort eksperiment ved Jackson Labs for å søke etter en biomarkør for aldring – et molekyl som de håper å finne i blodet, hvis mengde eller egenskaper endres med biologisk alder, ikke bare med hendene. på klokka. En slik diagnostikk kan være usedvanlig nyttig og lønnsom.

Men å søke etter en slik markør er ikke billig. På Jackson Labs planlegger Churchills team å følge 1000 mus, ta blod og plassere dem i spesielle bur der mat- og vanninntak kan måles nøyaktig og gnageres avføring og urin samles opp. Halvparten av musene vil være på en kaloribegrenset diett for å forlenge livet - nødvendig for å bekrefte om en biomarkør virkelig merker dem som biologisk yngre. Eksperimentet vil generere millioner av avlesninger – blant annet for nivåer av veksthormoner og glukose. Churchill ville ikke si hvor mye Calico betaler, men bare å mate så mange mus kan koste 3 millioner dollar. Vi har kartlagt det, planlagt det. Det er enormt, og vi ville aldri kunne gjøre dette med NIH, sier han. Viljen til å investere på lang sikt er det mest tiltalende med Calico.

NEOFYTEN
Gustave Dore
rundt 1880-1883

Churchill sier at den ideelle biomarkøren for aldring faktisk vil anslå hvor mye lenger du har igjen å leve, med unntak av uforutsette hendelser. Og avlesningen ville endret seg hvis du tok et stoff eller adopterte en diett som på en eller annen måte endret avtalen din med Grim Reaper. Med en slik test kunne selskaper se om medisinene deres faktisk påvirket aldring uten å vente mange, mange år på svaret. Å finne en slik blodmarkør ville være den typen gjennombrudd som aldringsforskning så desperat trenger - og som Calico ble skapt for å oppdage.

Antonio Regalado er MIT Technology Review seniorredaktør som dekker biomedisin.

gjemme seg