Legen som er ansvarlig for genterapiens største tilbakeslag, slår en ny alarm

Med tillatelse fra Penn Medicine Department of Communications

En innflytelsesrik vitenskapsmann involvert i genterapiens største tilbakeslag, døden til en studiefrivillig 19 år siden , har utstedt en overraskende advarsel om farene ved generstatningsteknikken.

James Wilson fra University of Pennsylvania rapportert denne uken døde aper og griser som ble gitt superhøye doser genterapi eller fikk forstyrrende atferdsendringer.

Det som er bemerkelsesverdig er at vi ikke har sett det før, sier Wilson. Vi ble overrasket, men burde ikke vært det. Hvis du presser dosen av noe høyt nok, kommer du til å se toksisitet.

Advarselen kommer midt i en kamp fra tre selskaper – Sarepta Therapeutics, Pfizer og Solid Biosciences – om å være de første til å bruke teknikken for å kurere muskeldystrofi. Den sykdommen rammer unge gutter, ødelegger musklene deres og dreper dem i 20-årene.

For å angripe sykdommen erstatter forskerne pasientenes skadede kopier av et gen kalt dystrofin ved å introdusere viruspartikler som bærer en korrekt kopi. Å nå de utallige muskelcellene i en gutts kropp krever ekstremt høye doser av disse partiklene – 400 billioner eller mer per kilo kroppsvekt.

Relatert historie

Relatert historie Spark Therapeutics gjør genterapieksperimenter til ekte medisiner.

Det er der faren kan komme inn, sier Wilson. Ved disse dosene, sier han, fant teamet hans at to forskjellige virus forårsaket ekstreme og plutselige immunologiske effekter, inkludert skade på leveren og blodårene.

Rapporten satte aksjekursene til genterapiselskaper til fall. Den generelle typen virus som er involvert, kalt en AAV, er mye brukt og anses som trygg. Mer enn 2000 mennesker har blitt behandlet med AAV, som har blitt brukt i vellykkede tester av genterapibehandlinger for hemofili og blindhet.

Takket være disse suksessene har genterapien løpt fremover og bygget mot stadig mer dramatiske kurer. De siste testene flytter inn på ukjent territorium fordi de involverer mye høyere doser (som er nødvendig for å nå muskler eller hjerneceller) og fordi forsøkspersonene er barn.

R. Jude Samulski, som studerer viral genterapi ved University of North Carolina og er involvert i Pfizers prosjekt, sier at fordi Wilsons virus var litt forskjellige fra de som ble brukt i forsøk, er det ikke kjent om funnene hans gjelder studiene under vei.

Samulski sier imidlertid at blandingen av vitenskapelig ambisjon, teknologiske fremskritt, desperate pasienter og potensielle økonomiske uheld kan være brennbare.

Det ville være veldig naivt for samfunnet vårt å anta at vi ikke vil ha toksiske effekter, sier han. Folk blir komfortable og sier: «Hei, la oss gjøre det – det er ingenting å tape.» Vel, det er der ute og venter. Men når det kommer til å skje, hvorfor det kommer til å skje – ingen vet.

Genterapi vinter

Dyrenes dødsfall fra akutte immunresponser minnet uhyggelig om dødsfallet til Jesse Gelsinger i 1999, en frivillig i en av Wilsons forsøk på Penn.

Den døden kastet en pall over genterapi og satte prøvelser på vent; Wilson ble kritisert for å ignorere faretegn sett i tidligere apetester. Men han steg tilbake til fremtreden, delvis for sin rolle i å utvikle de tryggere AAV-ene.

Wilsons siste bekymringer begynte å komme frem i midten av januar i forbindelse med børsnoteringen av Solid Biosciences, med base i Cambridge, Massachusetts.

Bare dager før børsnoteringen, trakk Wilson plutselig seg fra stillingen som vitenskapelig rådgiver for selskapet, og nevnte uspesifiserte bekymringer over høydose genterapi som årsaken. Solid Biosciences overrasket deretter investorer ved å avsløre at US Food and Drug Administration hadde satt en stopper for en del av sin planlagte studie på gutter, med henvisning til spørsmål om deres evne til å produsere de høye dosene.

Til tross for veihumper var børsnoteringen vellykket og selskapet samlet inn mer enn 125 millioner dollar. Solid nektet å kommentere denne historien.

Giftige funn

Bekymringene som fikk Wilson til å trekke seg nå ser ut til å være, i det minste delvis, de som er beskrevet i hans nye rapport, publisert 30. januar i tidsskriftet Menneskelig genterapi . Han ville ikke si om Penn hadde varslet FDA og European Medicines Agency om resultatene før han sendte dem inn for publisering.

Dyrene i Wilsons studier fikk store doser virus introdusert direkte i blodet, en prosedyre som tar bare 10 minutter. To aper døde, og flere griser fikk skade på nervesystemet. En mistet evnen til å stå og ble avlivet.

I hovedsak blir alle medikamenter giftig hvis det gis for mye, men dette er første gang denne grensen har blitt oppdaget for de populære og mye brukte genterapivirusene.

Jeg tror budskapet er at for visse former for genterapi, og visse tilnærminger til genterapi, kan det være situasjoner der vi finner dosebegrensende toksisitet, sier Wilson.

Studier av de ekstra høye dosene har først nylig begynt. Blant dem, sa Wilson i sin artikkel, er den initiert av Solid Biosciences samt en studie ved Nationwide Children's Hospital, i Columbus, Ohio, hvor minst 15 spedbarn fikk megadoser i et vellykket forsøk på å behandle en annen lidelse, spinal muskelatrofi.

Den studien har blitt hyllet som et stort fremskritt for engangsbehandlinger for genterapi. Siden spinal muskelatrofi er dødelig ved to års alder, er foreldre og leger villige til å ta økt risiko.

Wilsons artikkel antyder imidlertid at mindre alvorlige bivirkninger sett i den nasjonale studien kan bety at leger er på dørstokken til den typen ulykke som kan stoppe fremgang på genterapibehandlinger generelt.

gjemme seg