En E. coli biodatamaskin løser en labyrint ved å dele arbeidet

Andrea Chronopoulos

E coli trives i tarmene våre, noen ganger til uheldig effekt, og det letter vitenskapelige fremskritt – innen DNA, biodrivstoff og Pfizers covid-vaksine, for å nevne noen. Nå har denne multitalentbakterien et nytt triks: den kan løse et klassisk beregningslabyrintproblem ved å bruke distribuert databehandling – å dele opp de nødvendige beregningene mellom ulike typer genetisk konstruerte celler.

Denne pene bragden er en ære til syntetisk biologi, som har som mål å rigge opp biologiske kretser omtrent som elektroniske kretser og å programmere celler like enkelt som datamaskiner.

Labyrinten-eksperiment Det er en del av det noen forskere anser som en lovende retning på feltet: i stedet for å konstruere en enkelt celletype for å gjøre alt arbeidet, designer de flere typer celler, hver med forskjellige funksjoner, for å få jobben gjort. Ved å samarbeide kan disse konstruerte mikrobene være i stand til å beregne og løse problemer mer som flercellede nettverk i naturen.

Så langt, på godt og vondt, har fullstendig utnyttelse av biologiens designkraft unngått og frustrert syntetiske biologer. Natur kan gjøre dette (tenk på en hjerne), men vi vet ennå ikke hvordan man skal designe på det overveldende kompleksitetsnivået ved hjelp av biologi, sier Pamela Silver, en syntetisk biolog ved Harvard.

Studiet med E coli som labyrintløsere, ledet av biofysiker Sangram Bagh ved Saha Institute of Nuclear Physics i Kolkata, er et enkelt og morsomt lekeproblem. Men det fungerer også som et prinsippbevis for distribuert databehandling blant celler, og viser hvordan mer komplekse og praktiske beregningsproblemer kan løses på lignende måte. Hvis denne tilnærmingen fungerer i større skalaer, kan den låse opp applikasjoner knyttet til alt fra farmasøytiske produkter til landbruk til romfart.

Når vi går over til å løse mer komplekse problemer med konstruerte biologiske systemer, vil det å spre belastningen som dette være en viktig kapasitet å etablere, sier David McMillen, en bioingeniør ved University of Toronto.

Hvordan bygge en bakteriell labyrint

Får E coli å løse labyrintproblemet innebar en del oppfinnsomhet. Bakteriene vandret ikke gjennom en palasslabyrint av godt beskårne hekker. Bakteriene analyserte heller forskjellige labyrintkonfigurasjoner. Oppsettet: en labyrint per reagensrør, med hver labyrint generert av en annen kjemisk blanding.

De kjemiske oppskriftene ble abstrahert fra et 2 × 2 rutenett som representerer labyrintproblemet. Rutenettets øverste venstre firkant er starten på labyrinten, og den nederste høyre firkanten er målet. Hver rute på rutenettet kan enten være en åpen bane eller blokkert, noe som gir 16 mulige labyrinter.

Bagh og kollegene hans oversatte matematisk dette problemet til en sannhetstabell sammensatt av en s og 0 s, som viser alle mulige labyrintkonfigurasjoner. Deretter kartla de disse konfigurasjonene på 16 forskjellige blandinger av fire kjemikalier. Tilstedeværelsen eller fraværet av hvert kjemikalie tilsvarer om en bestemt firkant er åpen eller blokkert i labyrinten.

Teamet konstruerte flere sett med E coli med forskjellige genetiske kretsløp som oppdaget og analyserte disse kjemikaliene. Sammen fungerer den blandede populasjonen av bakterier som en distribuert datamaskin; hvert av de forskjellige cellesettene utfører en del av beregningen, behandler den kjemiske informasjonen og løser labyrinten.

Under eksperimentet satte forskerne først E coli i 16 reagensrør, tilsatt en annen kjemisk labyrintblanding i hvert, og lot bakteriene vokse. Etter 48 timer, hvis E coli oppdaget ingen klar vei gjennom labyrinten - det vil si hvis de nødvendige kjemikaliene var fraværende - så forble systemet mørkt. Hvis den riktige kjemiske kombinasjonen var til stede, ble tilsvarende kretser slått på og bakteriene uttrykte kollektivt fluorescerende proteiner, i gult, rødt, blått eller rosa, for å indikere løsninger. Finnes det en vei, en løsning, gløder bakteriene, sier Bagh.

Fire av 16 mulige labyrintkonfigurasjoner vises. De to labyrintene til venstre har ikke klare stier fra start til destinasjon (på grunn av blokkerte/skyggelagte firkanter); dermed er det ingen løsning, og systemet er mørkt. For de to labyrintene til høyre er det tydelige stier (hvite firkanter), så den E coli labyrintløser lyser - bakteriene uttrykker kollektivt fluorescerende proteiner, noe som indikerer løsningene.

KATHAKALI SARKAR OG SANGRAM BAGH

Det Bagh fant spesielt spennende, var at når han brøytet seg gjennom alle de 16 labyrinter E coli ga fysisk bevis på at bare tre var løsbare. Å regne ut dette med en matematisk ligning er ikke enkelt, sier han. Med dette eksperimentet kan du visualisere det veldig enkelt.

Høye mål

Bagh ser for seg en slik biologisk datamaskin som hjelper til med kryptografi eller steganografi (kunsten og vitenskapen om å skjule informasjon), som bruker labyrinter for å kryptere og skjule data, henholdsvis. Men implikasjonene strekker seg utover disse applikasjonene til syntetisk biologis høyere ambisjoner.

Ideen om syntetisk biologi dateres til 1960-tallet, men feltet dukket opp konkret i 2000 med etableringen av syntetiske biologiske kretsløp (spesifikt en vippebryter og en oscillator ) som gjorde det i økende grad mulig å programmere celler til å produsere ønskede forbindelser eller reagere intelligent i deres miljøer.

Relatert historie

Er Ginkgos syntetiske biologihistorie verdt 15 milliarder dollar?

Jason Kelly har lovet en produksjonsrevolusjon med DNA. Bare ikke be ham om å lage noen produkter.

Biologi har imidlertid ikke vært den mest samarbeidsvillige av samarbeidspartnere. En begrensende faktor er hvor mange endringer du kan gjøre i en celle uten å ødelegge dens levedyktighet. Cellen har sine egne interesser, sier McMillen, hvis laboratorium utvikler et gjærbasert system som oppdager malariaantistoffer i blodprøver og et lignende system for covid. Når du setter inn menneskedesignede komponenter i et biologisk system, sier han, kjemper du mot naturlig utvalg og entropi, som er to av de store når det gjelder naturkrefter.

Hvis en celle er overbelastet med for mange doodads, for eksempel, er det risiko for interferens og krysstale – noe som hindrer ytelsen og begrenser systemets muligheter. Med beregningsbaserte labyrintløsere, sier Bagh, kunne algoritmen vært programmert til bare én type E coli celle. Men systemet fungerte best når de nødvendige kretsfunksjonene ble fordelt på seks typer celler.

Det er en fysisk grense for hvor mange genetiske deler som kan brukes i en enkelt celle, sier Karen Polizzi, en kjemisk ingeniør ved Imperial College London, som utvikler cellulære biosensorer for å overvåke produksjonen av terapeutiske proteiner og vaksiner. Dette begrenser sofistikeringen av datakonseptene som kan utvikles.

Distribuert databehandling kan faktisk være en måte å oppnå noen av [syntetisk biologis] virkelig høye mål, legger hun til. For det er ingen måte du kommer til å få en celle til å fullføre en kompleks oppgave av seg selv.

Cellulær overlegenhet

Chris Voigt, en syntetisk biolog ved MIT (og sjefredaktør for ACS syntetisk biologi, som publiserte Baghs resultat), mener distribuert databehandling er retningen syntetisk biologi må gå.

Etter Voigts syn er store ambisjoner for mikrobielle celler berettiget - og han har utført beregninger for å støtte det. En teskje med bakterier har flere logiske porter i seg enn, tror jeg, 2 milliarder Xeon-prosessorer, sier han. Og den har mer minne i DNA enn hele internett. Biologi har en utrolig datakapasitet, og den gjør det ved å fordele den over et enormt antall celler. Men det er forbehold: En port tar 20 minutter å behandle, så den er veldig treg.

I fjor lyktes Voigt og medarbeidere med å programmere DNA med en kalkulators algoritme og generere en digital skjerm med fluorescerende E coli . De brukte programvare laget av Voigts laboratorium, kalt Cello. Cello tar filer fra Verilog – et programmeringsspråk som brukes til å beskrive og modellere kretser – og konverterer dem til DNA, slik at de samme typene konfigurasjoner kan kjøres i celler. Alle kretsene for E coli kalkulatoren var imidlertid pakket inn i en enkelt type celle, en enkelt koloni. Vi har på en måte truffet begrensningen på det, innrømmer han. Vi må finne ut hvordan vi lager større design.

Selv om forskere ønsket å kjøre noe så lav-fi etter dagens standarder som Apollo 11-veiledningssystemene i bakterier, sier Voigt, kunne det ikke gjøres i en enkelt konstruert celle. Kapasiteten er der, sier han. Vi trenger bare måter å bryte opp algoritmen på tvers av celler og deretter koble sammen celler for å effektivt dele informasjon slik at de kollektivt kan utføre beregningen.

Faktisk stiller Voigt spørsmål ved om direkte etterligning av tradisjonell elektronisk databehandling er den beste tilnærmingen for å utnytte biologiens beregningskraft og løse komplekse biobaserte problemer.

I sin søken etter den rette tilnærmingen har Bagh også nylig utviklet en type kunstig nevrale nettverk arkitektur for bakteriell maskinvare. Og han er interessert i å utforske en tilnærming som involverer uklar logikk, som går utover begrensningene til binær 0 s og en s mot et kontinuum mer på linje med støyen og rotet til levende biologiske systemer.

Syntetisk biolog Ángel Goñi-Moreno, ved det tekniske universitetet i Madrid, tenker i lignende baner. Skal vi leke med levende teknologi, må vi spille etter leveregler, sier han.

Goñi-Moreno forestiller seg å bryte med den elektroniske kretsanalogien ved å utnytte hvordan celler sanser og reagerer og tilpasse seg omgivelsene deres , ved å bruke selve naturlig utvalg som et verktøy for å presse beregningsdesign langs. Evolusjon, sier han, er en biologisk prosess som beregner informasjon over tid, og optimaliserer cellulære systemer for å utføre en rekke oppgaver.

Goñi-Moreno mener denne tilnærmingen til slutt kan kulminere i det han kaller cellulær overlegenhet . Begrepet trekker en bevisst parallell til kvanteoverlegenhet (nå noen ganger kalt kvanteprimat) - punktet der kvantedatamaskiner overgår evnene til konvensjonell databehandling i visse domener. Biodatamaskiner som har utviklet seg til en slik grad, sier Goñi-Moreno, kan tilby overlegne problemløsningskunnskaper på områder som å øke landbruksproduksjonen (tenk jordbakterier som kan justere kjemikaliene de lager basert på skiftende forhold) og målretting mot sykdomsterapi.

Bare ikke forvent E coli å hjelpe til med å surfe på internett eller knekke P vs. NP-problemet – For det trenger vi fortsatt gode gammeldagse datamaskiner.

gjemme seg