DeepMinds proteinfoldende AI har løst en 50 år gammel stor utfordring innen biologi

CASP / DeepMind

DeepMind har allerede notert seg en rekke gevinster, og viser frem AI-er som har lært å spille en rekke komplekse spill med overmenneskelige ferdigheter, fra Go og StarCraft til hele Ataris bakkatalog. Men Demis Hassabis, DeepMinds offentlige ansikt og medgründer, har alltid understreket at disse suksessene bare var et springbrett mot et større mål: AI som faktisk hjelper oss å forstå verden.

I dag DeepMind og arrangørene av den langvarige Kritisk vurdering av proteinstrukturprediksjon (CASP) konkurranse annonserte en AI som skulle ha den enorme innvirkningen som Hassabis har vært ute etter. De siste versjon av DeepMinds AlphaFold , et dyplæringssystem som nøyaktig kan forutsi strukturen til proteiner innenfor bredden av et atom, har tatt knekken på en av biologiens store utfordringer. Det er den første bruken av AI for å løse et alvorlig problem, sier John Moult ved University of Maryland, som leder teamet som driver CASP.

Et protein er laget av et bånd av aminosyrer som bretter seg sammen med mange komplekse vendinger og floker. Denne strukturen bestemmer hva den gjør. Og å finne ut hva proteiner gjør er nøkkelen til å forstå de grunnleggende mekanismene i livet, når det fungerer og når det ikke gjør det. Arbeidet med å utvikle vaksiner for covid-19 har for eksempel fokusert på virusets piggprotein. Måten koronaviruset fester seg på menneskelige celler avhenger av formen til dette proteinet og formene til proteinene på utsiden av disse cellene. Piggen er bare ett protein blant milliarder på tvers av alle levende ting; det er titusenvis av forskjellige typer proteiner inne i menneskekroppen alene.

Relatert historie

AI sliter med en replikeringskrise Tekniske giganter dominerer forskning, men grensen mellom virkelig gjennombrudd og produktfremvisning kan være uklar. Noen forskere har fått nok.

I årets CASP spådde AlphaFold strukturen til dusinvis av proteiner med en feilmargin på bare 1,6 ångstrøm – det er 0,16 nanometer, eller atomstørrelse. Dette overgår langt alle andre beregningsmetoder og samsvarer for første gang med nøyaktigheten til teknikkene som brukes i laboratoriet, som f.eks. kryo-elektronmikroskopi , Kjernemagnetisk resonans og røntgenkrystallografi . Disse teknikkene er dyre og trege: det kan ta hundretusenvis av dollar og år med prøving og feiling for hvert protein. AlphaFold kan finne formen til et protein på noen få dager.

Gjennombruddet kan hjelpe forskere med å designe nye medisiner og forstå sykdommer. På lengre sikt vil prediksjon av proteinstruktur også bidra til å designe syntetiske proteiner, for eksempel enzymer som fordøyer avfall eller produserer biodrivstoff. Forskere undersøker også måter å introdusere syntetiske proteiner som vil øke avlingene og gjøre plantene mer næringsrike.

Det er et veldig betydelig fremskritt, sier Mohammed AlQuraishi, en systembiolog ved Columbia University som har utviklet sin egen programvare for å forutsi proteinstruktur. Det er noe jeg rett og slett ikke hadde forventet skulle skje nesten så raskt. Det er sjokkerende, på en måte.

Dette er virkelig en stor sak, sier David Baker, leder av Institute for Protein Design ved University of Washington og leder for teamet bak Rosetta, en familie av proteinanalyseverktøy. Det er en fantastisk prestasjon, som det de gjorde med Go.

Astronomiske tall

Det er veldig vanskelig å identifisere strukturen til et protein. For de fleste proteiner har forskere sekvensen av aminosyrer i båndet, men ikke den forvrengte formen de brettes til. Og det er vanligvis et astronomisk antall mulige former for hver sekvens. Forskere har slitt med problemet i hvert fall siden 1970-tallet, da Christian Anfinsen vant Nobelprisen for å vise at sekvenser bestemte strukturen.

Lanseringen av CASP i 1994 ga feltet et løft. Hvert annet år slipper arrangørene rundt 100 aminosyresekvenser for proteiner hvis form er identifisert i laboratoriet, men ennå ikke offentliggjort. Dusinvis av lag fra hele verden konkurrerer deretter om å finne den riktige måten å brette dem sammen ved hjelp av programvare. Mange av verktøyene utviklet for CASP brukes allerede av medisinske forskere. Men fremgangen gikk sakte, med to tiår med trinnvise fremskritt som ikke klarte å gi en snarvei til møysommelig laboratoriearbeid.

CASP fikk støtet det var ute etter da DeepMind deltok i konkurransen i 2018 med sin første versjon av AlphaFold . Det kunne fortsatt ikke matche nøyaktigheten til et laboratorium, men det etterlot andre beregningsteknikker i støvet. Forskere la merke til: snart tilpasset mange sine egne systemer for å fungere mer som AlphaFold.

I år bruker mer enn halvparten av bidragene en form for dyp læring, sier Moult. Nøyaktigheten totalt sett var høyere som et resultat. Bakers nye system, kalt trRosetta, bruker noen av DeepMinds ideer fra 2018. Men det kom likevel et veldig fjernt sekund, sier han.

I CASP scores resultatene ved å bruke det som er kjent som en global avstandstest (GDT), som måler på en skala fra 0 til 100 hvor nær en forutsagt struktur er den faktiske formen til et protein identifisert i laboratorieeksperimenter. Den siste versjonen av AlphaFold scoret bra for alle proteiner i utfordringen. Men den fikk en GDT-score over 90 for rundt to tredjedeler av dem. Dens GDT for de hardeste proteinene var 25 poeng høyere enn det nest beste laget, sier John Jumper, som leder AlphaFold-teamet hos DeepMind. I 2018 var ledelsen rundt seks poeng.

En poengsum over 90 betyr at eventuelle forskjeller mellom den forutsagte strukturen og den faktiske strukturen kan skyldes eksperimentelle feil i laboratoriet i stedet for en feil i programvaren. Det kan også bety at den forutsagte strukturen er en gyldig alternativ konfigurasjon til den som er identifisert i laboratoriet, innenfor rekkevidden av naturlig variasjon.

I følge Jumper var det fire proteiner i konkurransen som uavhengige dommere ikke var ferdige med å jobbe med i laboratoriet, og AlphaFolds spådommer pekte dem mot de riktige strukturene.

AlQuraishi trodde det ville ta forskere 10 år å komme fra AlphaFolds 2018-resultater til årets. Dette er nær den fysiske grensen for hvor nøyaktig man kan få, sier han. Disse strukturene er grunnleggende disketterte. Det gir ikke mening å snakke om resolusjoner mye under det.

Puslespillbrikker

AlphaFold bygger på arbeidet til hundrevis av forskere over hele verden. DeepMind trakk også på et bredt spekter av ekspertise, og satte sammen et team av biologer, fysikere og datavitere. Detaljer om hvordan det fungerer vil bli utgitt denne uken på CASP-konferansen og i en fagfellevurdert artikkel i en spesialutgave av tidsskriftet Proteiner neste år. Men vi vet at den bruker en form for oppmerksomhetsnettverk, en dyplæringsteknikk som lar en AI trene ved å fokusere på deler av et større problem. Jumper sammenligner tilnærmingen til å sette sammen en stikksag: den stykker sammen lokale biter først før de passer til en helhet.

DeepMind trente AlphaFold på rundt 170 000 proteiner hentet fra proteindatabanken, et offentlig depot av sekvenser og strukturer. Den sammenlignet flere sekvenser i databanken og så etter par med aminosyrer som ofte havner tett sammen i foldede strukturer. Den bruker deretter disse dataene til å gjette avstanden mellom par av aminosyrer i strukturer som ennå ikke er kjent. Den er også i stand til å vurdere hvor nøyaktige disse gjetningene er. Treningen tok noen uker, og brukte datakraft tilsvarende mellom 100 og 200 GPUer.

Relatert historie

Kunstig generell intelligens: Er vi nærme, og er det i det hele tatt fornuftig å prøve?

En maskin som kan tenke som en person har vært den veiledende visjonen for AI-forskning siden de tidligste dagene – og er fortsatt dens mest splittende idé.

Dame Janet Thornton ved European Bioinformatics Institute i Cambridge, Storbritannia, har jobbet med proteiner i 50 år. Det er egentlig så lenge dette problemet har eksistert, sa hun på en pressekonferanse forrige uke. Jeg begynte å tro at det ikke ville løse seg i løpet av livet.

Mange medikamenter er designet ved å simulere deres 3D-molekylære struktur og lete etter måter å sette disse molekylene inn i målproteiner. Selvfølgelig kan dette bare gjøres hvis strukturen til disse proteinene er kjent. Dette er tilfellet for bare en fjerdedel av de rundt 20 000 menneskelige proteinene, sier Thornton. Det etterlater 15 000 uutnyttede narkotikamål. AlphaFold vil åpne opp et nytt forskningsområde.

DeepMind sier at de planlegger å studere leishmaniasis, sovesyke og malaria, alle tropiske sykdommer forårsaket av parasitter, fordi de er knyttet til mange ukjente proteinstrukturer.

En ulempe med AlphaFold er at den er treg sammenlignet med rivaliserende teknikker. AlQuraishis system, som bruker en algoritme kalt et tilbakevendende geometrisk nettverk (RGN), kan finne proteinstrukturer millioner ganger raskere – returnerer resultater på sekunder i stedet for dager. Dens spådommer er mindre nøyaktige, men for noen applikasjoner er hastigheten viktigere, sier han.

Forskere venter nå på å finne ut nøyaktig hvordan AlphaFold fungerer. Når de først beskriver for verden hvordan de gjør det, vil tusen blomster blomstre, sier Baker. Folk vil bruke det til alle slags forskjellige ting, ting som vi ikke kan forestille oss nå.

Selv et mindre nøyaktig resultat ville vært gode nyheter for folk som jobber med enzymer eller bakterier, sier AlQuraishi: Men vi har noe enda bedre, med umiddelbar relevans for farmasøytiske applikasjoner.

gjemme seg