211service.com
Vitenskapen om graviditet
Kristin Myers og ultralydbilde Portrett av Celeste Sloman; ultralydbilde: Getty
Livmormodellen på Kristin Myers' dataskjerm begynner å vokse og strekke seg, noe som gjenspeiler endringene som finner sted i løpet av en graviditet. I hennes gjengivelse er vevet opprinnelig farget blått, noe som indikerer lave nivåer av mekanisk stress. Når livmoren forstørres og simuleringen spoler seg frem gjennom svangerskapstiden, vises piggete flekker av grønt og gult, etterfulgt av striper av oransje som pulserer rundt livmorhalsen, noe som indikerer de intense kreftene som vil åpne den og la fosteret komme inn i verden.
Myers simulering er en del av et forsøk på å stille grunnleggende spørsmål om graviditet som praktisk talt ingen vitenskapelige artikler har tatt opp. Hos en typisk ikke-gravid kvinne har livmoren en volumbærekapasitet på ca. 10 milliliter (to teskjeer). Ved slutten av svangerskapet vil den ha vokst og strukket seg til å romme fem liter (21 kopper) væske i tillegg til selve fosteret. Hvordan skjer det? Hvor mye strekker livmoren seg, og hvor mye vokser den ved å legge til nytt materiale? Hvordan er mors anatomi på hvert svangerskapsstadium? Ingen har disse dataene, sier Myers. Det står rett og slett ikke i litteraturen.
Myers, som tok doktorgraden sin i maskinteknikk i 2008, håper at hun ved å studere endringene i kvinnens anatomi under svangerskapet og de mekaniske kreftene som spiller, kan hjelpe klinikere med å vurdere gravide kvinners risiko for for tidlig fødsel. Hun sier at ved å analysere strukturen, styrken og strekningen til livmoren og livmorhalsen – og bygge en tilsvarende beregningsmodell – gjør laboratoriet hennes standard ingeniørarbeid, bare bruker det på noe radikalt interessant.
I laboratoriet hennes tester Kristin Myers mekanisk en livmorvevsprøve, synlig gjennom et rettvinklet prisme (til høyre), ved hjelp av en materialtestmaskin.
Fyller ut gapet
Mangelen på vitenskapelige data om et så grunnleggende område for menneskers helse er spesielt forbløffende gitt størrelsen på pasientpopulasjonen. Omtrent 61 millioner kvinner i USA er i fertil alder (15 til 44), og når de når begynnelsen av 40-årene, har rundt 86 % av kvinnene blitt mødre. På verdensbasis er det totale antallet fødsler per kvinne 2,4, ifølge Verdensbankens siste data. Men graviditet har i stor grad blitt sett på som en tilstand man må tåle, ikke studert. Myers bemerker at med få kvinner blant dem som bestemmer hvordan de skal tildele forskningskroner, har kvinners helseproblemer - graviditet blant dem - vanligvis vært underfinansiert. Historisk sett ble kvinner forventet å 'tøffe det ut' når det kom til graviditet, sier hun. For det meste var følelsen at hvis noen står overfor et graviditetsproblem, så er det deres problem, ikke et samfunnsproblem.
Myers er en av et lite antall MIT-alumner og fakulteter som bringer et nytt perspektiv på graviditet og livmorhelse ved å nærme seg det som ingeniører. Melissa Moore, PhD '89, tar på seg svangerskapsforgiftning, en form for mors høyt blodtrykk som kan true mødres liv og nødvendiggjøre tidlige, akutte keisersnitt. Linda Griffith, School of Engineering Teaching Innovation Professor of Biological and Mechanical Engineering, studerer endometriose og andre lidelser som kan resultere i betydelig funksjonshemming, samt infertilitet. Katharina Ribbeck, en førsteamanuensis i biologisk ingeniørfag, undersøker om endringer i sammensetningen av livmorhalsslim kan forutsi om kvinner har økt risiko for for tidlig fødsel. (Se The science of slime, MIT News, januar/februar 2019.) Det er ikke mange av oss, sier Myers. Hun legger til, jeg kan ikke understreke det nok overfor unge traineer: hvis du ønsker å differensiere deg og komme inn i et felt der det er et stort antall uutforskede, svært løselige spørsmål, kom inn i graviditeten.
Historisk sett ble kvinner forventet å 'tøffe det' når det kom til graviditet. For det meste var følelsen at hvis noen står overfor et graviditetsproblem, så er det deres problem, ikke et samfunnsproblem.
Mekanikken ved graviditet
Myers ble først interessert i å studere prematur fødsel som en MIT-student under Simona Socrate, en hovedforsker og universitetslektor i maskinteknikk. Som gjesteprofessor ved Tufts i 2000, hadde Sokrate begynt å tenke på problemet da Michael House, en høyrisiko-fødselslege der, foreslo for henne at for tidlig fødsel kunne skyldes en slags mekanisk svikt i livmorhalsen. Problemet er overraskende vanlig: Omtrent 10 % av babyene i USA er født premature, noe som betyr minst tre uker før termin, noe som gir dem høyere risiko for komplikasjoner som pustebesvær, syn og hørselstap og kognitiv svikt. . Så da Myers ble med i Sokrates laboratorium, satte hun ut for å utforske et grunnleggende spørsmål: Hvor sterk er livmorhalsen? Hun tok livmorhalsprøver fra kvinner som hadde gjennomgått hysterektomi på Tufts, og deretter kjørte hun og rådgiveren tradisjonelle mekaniske tester. Vi la prøvene i lasterammen vår og dyttet og dro på dem og målte hvor mye de dyttet og trakk tilbake, sier hun. Er livmorhalsen styrken til et gummibånd? Er det styrken til et trestykke? Vi fikk en kvantitativ følelse for første gang. (Som det viser seg, er den gravide livmorhalsen faktisk som en gummistrikk når du trekker den i spenning, sier Myers. Den ikke-gravide livmorhalsen er derimot stiv og seig som et kjøttstykke.)
En anatomisk modell i Myers laboratorium viser livmoren og omkringliggende organer. Celeste Sloman
Etter å ha fullført doktorgraden i 2008 og fullført en postdoktor, startet Myers et laboratorium ved Columbia, hvor hun fortsatte å undersøke livmoren og livmorhalsen. I 2015, da hun var gravid med sin egen datter, hadde hun et aha-øyeblikk under skanningen av fosteranatomi, og innså at det ville være mulig å designe en studie der fødselsleger la til korte anatomiske skanninger av mor til ultralydene de allerede utførte. Jeg var pasient, og det hjalp meg til å designe en studie som var pasientvennlig, sier hun. Sammen med fødselsleger ved Columbia begynte hun å samle inn ultralydmålinger av livmorens størrelse og form på forskjellige punkter under svangerskapet. Hun kom også opp med en måte for dem å dokumentere endringer i livmorhalsstivhet under vanlige undersøkelser (de bruker en aspirasjonssonde - en lang, tynn stav som suger forsiktig - for å måle trykket som trengs for å deformere en pasients livmorhals med fire millimeter). Mens Myers avslutter en studie av høyrisikokvinner, og sporer disse anatomiske endringene i løpet av svangerskapet deres, rekrutterer hun også pasienter til en parallell studie av lavrisikokvinner som hun vil følge til babyene deres blir født.
Myers har allerede begynt å legge merke til strukturelle forskjeller mellom de to gruppene som kan vise seg å være nyttige for å vurdere kvinners risiko for for tidlig fødsel. I utformingen av studien sin tildelte hun kvinner til høyrisiko-kohorten delvis fordi de hadde mindre livmorhalslengder. Men hun har observert at disse kvinnene også ser ut til å ha mindre livmorhalsdiametre. Hun antar at en slik livmorhals kan være mindre i volum, og det er rett og slett mindre materiale for å holde den sammen. I tillegg ser det ut til at høyrisikokvinnene har tynnere vegger i den nedre delen av livmoren, noe som tyder på at den bærer en større enn vanlig del av svangerskapets belastning i god tid før fødselen. Vi tror det er en kombinasjon av faktorer som virkelig setter deg i høy risiko for prematur fødsel, sier Myers. Livmorhalsen din må være strukturelt dårligere, og belastningen av graviditeten må ha endret seg. Men hun understreker at disse hypotesene må testes i en klinisk studie.
Selvfølgelig, for å bygge en prediktiv modell av graviditet, trenger hun også omfattende data om de mekaniske egenskapene til livmoren og livmorhalsen. Dette er arbeid hun begynte ved MIT og har fortsatt å forfølge ved Columbia. En morgen i juli undersøkte en doktorgradsstudent i laboratoriet hennes en prøve av rosa livmorvev, hentet fra en kvinne som nettopp hadde gjennomgått et keisersnitt umiddelbart etterfulgt av en hysterektomi. Prøven var en kvadratcentimeter og syv millimeter tykk; doktorgradsstudenten flyttet den forsiktig fra et saltvannsbad til en liten plattform under en stor sonde. Sonden gikk ned, og ved å måle hvor mye trykk som kreves for å skape en midlertidig fordypning, var Myers i stand til å kvantifisere vevets stivhet. Vi er spesialister på å gjøre dette arbeidet med ferskt vev, sier Myers, og bemerker at prøvene hennes ofte har blodårer og uregelmessigheter som fibroidvev som må gjøres rede for. I en annen del av Myers' romslige nye laboratorium, som hun flyttet til i februar, er en Instron-maskin, sannsynligvis kjent for alle som har tilbrakt tid i et mekanisk ingeniørlaboratorium. Denne maskinen har forskjellige vedheng som strekker og komprimerer materiale for å avsløre dets mekaniske egenskaper. Dataene fra slike tester går også inn i Myers' beregningsmodell, og forbedrer dets prediksjonspotensial.
Ingen enkeltfaktor er ansvarlig for prematur fødsel, sier Myers, og til slutt håper hun å samarbeide med fødselsleger og andre forskere for å utvikle en risikokalkulator som lar klinikere forutsi, på grunnlag av ultralydskanning, mekaniske tester og klinisk historie, hvorvidt Det er mer eller mindre sannsynlig at bestemte kvinner vil føde før forfallsdatoen. Når en kvinne er i ferd med å gå i fødsel, utvides livmorhalsen og mykner, og det er grunnen til at stivhet i livmorhalsen er en av variablene Myers vurderer. Størrelsen på livmorhalsen er også betydelig, siden lengre livmorhalser generelt krever mer kraft for å åpne seg (selv om noen kvinner med myk eller liten livmorhals føder babyer på full termin). Kvinners risiko avhenger også av stivheten og integriteten til fostermembranene som kobles til livmorveggen. Den forbindelsen hjelper faktisk med å holde babyen oppe, slik at du kan ha en struktur under den som mykner og omformer, men hvis det ikke er noen mekanisk belastning på livmorhalsen vil den ikke åpne seg, sier hun. (Myers studerer egenskapene til fostermembranene hos ikke-menneskelige primater, så vel som i prøver fra kvinner som trengte hysterektomi umiddelbart etter et keisersnitt. Hun samler også data om fostervekt og fostervannsvolum ved hjelp av ultralyd; og i fremtiden , håper hun å vurdere bekkenbunnens styrke, noe som kan vise seg relevant for modellen hennes.)
Myers sitt mål er å generere hypoteser om hvilke faktorer som er viktigst for å vurdere individuelle pasienters risiko og å bidra til å bygge et verktøy som lar leger visualisere et bredt spekter av mekaniske scenarier. Til slutt, for høyrisikopasienter, kan det være mulig å bruke mekanisk modellering for å finne ut hva slags intervensjon som også vil være mest hensiktsmessig. Dette ville være verdifullt siden tilnærmingene som leger tradisjonelt har foreskrevet – inkludert sengeleie eller et kirurgisk søm for å holde en kvinnes livmorhals lukket – ikke har vist seg effektive i nyere studier.
Melissa Moore Sasha Isreal
Takle preeklampsi
En annen hovedårsak til at babyer kommer inn i verden før de når full termin er en tilstand som kalles svangerskapsforgiftning, som påvirker omtrent 3% til 7% av svangerskapene i USA. Disse vordende mødrene - hvorav de fleste ikke har hatt hypertensjon i historien - utvikler alvorlig høyt blodtrykk og nedsatt nyrefunksjon, noe som gjør det nødvendig å føde barnet tidlig ved keisersnitt. Babyer født av kvinner med svangerskapsforgiftning har en tendens til å få mindre næring under svangerskapet. De pådrar seg også risikoen forbundet med for tidlig fødsel, inkludert sårbarhet for infeksjon og nevrologiske tilstander som cerebral parese. Melissa Moore, som gjorde sitt doktorgrads- og postdoktorarbeid ved MIT, har utforsket hvordan svangerskapsforgiftning oppstår - og hvordan det kan behandles ved hjelp av eksperimentelle RNA-strenger.
Moores interesse for svangerskapsforgiftning begynte i 2003, da hun var gravid med datteren og utviklet tilstanden selv. Hun ble innlagt på sykehus og lagt på sengeleie da hun var 28 uker gravid, og deretter innlagt på Beth Israel Hospital i Boston ved 30 uker, i håp om å utsette fødselen så lenge som mulig. (Selv en ekstra uke med svangerskap kan redusere risikoen for en baby: babyer født ved 29 eller 30 uker har 90 % sjanse for å overleve, mens de som er født ved 31 uker har 95 % sjanse for å overleve. Babyer som blir i livmoren lenger har også lavere risiko for å trenge respirator eller å ha langvarige nevrologiske problemer.) Mens Moore var på sykehuset, henvendte en forsker ved navn Ananth Karumanchi henne for å spørre om han kunne få en prøve av morkaken hennes etter at babyen ble født. Han hadde nettopp publisert en artikkel som viste at et bestemt protein, kalt løselig Flt-1, er overuttrykt i morkakene til kvinner med svangerskapsforgiftning, kanskje på grunn av et problem med RNA-behandling. Som det viser seg, er Moore en ekspert på RNA-behandling, og de to diskuterte et potensielt samarbeid. Det ble ikke noe ut av det på kort sikt. Men noen år senere, da Moore begynte på fakultetet ved University of Massachusetts medisinskol og flyttet til en annen by, ble Karumanchis datter sin egen datters beste venn i førskolen.
Siden den gang har Moore, Karumanchi, og etter hvert en annen samarbeidspartner, Anastasia Khvorova, gjort omfattende arbeid med løselig Flt-1. Normalt uttrykt av morkaken ved slutten av svangerskapet, er det en viktig del av prosessen som gjør at blodårene brytes ned og at morkaken skilles fra livmorveggen, noe som er nødvendig for forløsningen. Ved svangerskapsforgiftning produserer placenta imidlertid store mengder løselig Flt-1 på et tidligere stadium i svangerskapet. Dette betyr ofte at fosteret ikke får nok næringsstoffer fordi blodåreforbindelsene er utilstrekkelige. Det betyr også at overflødige mengder løselig Flt-1 kommer inn i morens sirkulasjon, og forårsaker en uønsket nedbrytning av blodårer i områder som nyrene. Det er grunnen til at kvinner med svangerskapsforgiftning har nedsatt nyrefunksjon og protein i urinen samt høyt blodtrykk.
Moore og hennes samarbeidspartnere fant en måte å senke konsentrasjonen av løselig Flt-1 i mors blod, og reversere noen av symptomene på svangerskapsforgiftning. I dyremodeller av tilstanden injiserte de siRNA, eller liten forstyrrende ribonukleinsyre, som kan redusere uttrykket av spesifikke proteiner, og viste at det forhindret morkaken i å lage så mye løselig Flt-1. Dette resulterte i lavere blodtrykk hos mor. Ved å slå ned proteinet som gjorde mor syk, sier Moore, tenkte vi at vi kunne lindre symptomene hennes og holde babyen inne litt lenger. I desember 2018 publiserte hun og teamet hennes en artikkel i Nature Biotechnology som viser at i studier med mus kan siRNA-behandling redusere mengden løselig Flt-1 i sirkulasjonen med så mye som 50 %. De viste også at i studier med bavianer kunne én dose av behandlingen ikke bare redusere mengden skadelig protein i sirkulasjonen, men normalisere morens blodtrykk og betydelig redusere konsentrasjonen av protein i urinen hennes, noe som tyder på en forbedring av nyrefunksjonen.
Moore jobber nå med å sikre finansiering til kliniske studier, som har vært minst like vanskelig som selve forskningen. Selv om Gates Foundation og NIH finansierte det prekliniske arbeidet, kreves det større summer for neste fase av arbeidet, og selskaper og investorer har en tendens til å vike unna vitenskapelige eksperimenter som involverer gravide kvinner i frykt for å pådra seg økonomisk ansvar, sier hun: Det er veldig frustrerende. Mer enn 70 000 mødredødsfall og 500 000 fosterdødsfall rundt om i verden hvert år kan tilskrives svangerskapsforgiftning, og siRNA-terapi, som enkelt kan administreres ved injeksjon, lover godt. Vi vil sannsynligvis starte en ideell enhet, en misjonsbasert organisasjon for å få dette til, sier hun.
Linda Griffith Sasha Isreal
Etiologien til endometriose
Hvis det er én melding, er det at det å studere kvinners biologi, inkludert faktorer som gjør det mulig å opprettholde en graviditet, er viktig for medlemmer av MIT-samfunnet og er en avgjørende del av vårt oppdrag.
MIT-professor Linda Griffith, også en lidenskapelig talsmann for kvinnehelseforskning, fungerer som vitenskapelig leder for MITs Center for Gynepathology Research og er medlem av rådgivende styre for Society for Women's Health Research. (Se Den praktiske aktivisten , MIT News, september/oktober 2014.) Hennes eget laboratorium fokuserer på endometriose og adenomyose, der vevet som ligger langs livmoren, kjent som endometrievev, formerer seg uhensiktsmessig. Ved endometriose sprer den seg utenfor livmoren, og påvirker andre strukturer som egglederne eller eggstokkene. Ved adenomyose invaderer endometrievevet muskellaget i selve livmoren. Griffith selv led i årevis av udiagnostisert endometriose, og opplevde smerte som til tider var ødeleggende. Hun anslår at rundt 15 % av kvinnene har endometriose eller adenomyose, som kan forårsake infertilitet hos 30 % til 50 % av de berørte – i tillegg til alvorlig ubehag, funksjonshemming og fravær fra skole og arbeid. For de som blir gravide, øker endometriose og adenomyose sjansene for spontanabort, prematur fødsel og en tilstand som kalles placenta previa, der morkaken dannes over livmorhalsen, noe som øker risikoen for farlig blødning under fødsel og fødsel. Å utvikle bedre behandlinger for endometriose og adenomyose vil forbedre kvinners livskvalitet og påvirke deres evne til å bli gravid og forbli gravid, sier Griffith.
I et nylig prosjekt studerte Griffith en gruppe proteiner kalt proteaser. Under normale omstendigheter bryter proteaser ned livmorslimhinnen i livmoren en gang i måneden, noe som får kvinner til å menstruere. Ved endometriose og adenomyose blir proteinene imidlertid overaktive og bryter ned livmorveggene uhensiktsmessig, noe som igjen åpner for invasiv, opportunistisk vekst. Proteaser har en tendens til å operere i nettverk, og det kan være utfordrende å finne ut hvilke proteiner som faktisk er slått på og hvilke som bare er tilstede, sier Griffith. Laboratoriet hennes utviklet nylig en ny metode for å analysere celler og bestemme hvilke proteaser som er aktive på et gitt tidspunkt. Vi fant ut hvordan vi skulle svare på dette spørsmålet på systemnivå, sier hun. Vi har en oppskrift der vi maler opp vevet og måler aktivitet. Griffith sier at teknikken hennes ikke bare vil være til nytte for andre forskere som er interessert i livmorhelse, men også de som ønsker å forstå proteasenettverk i sammenheng med andre sykdommer, som kreft.
Griffith dyrker også endometrieorganoider, som vil tjene som modellsystemer for å studere årsakene til endometriose så vel som potensielle behandlinger. Og hun oppmuntrer studenter til å skjerpe sin egen ingeniørtenkning i sammenheng med livmorhelse. En gruppe studenter ser på forholdet mellom det vaginale mikrobiomet og utviklingen av adenomyose, for eksempel. Griffith jobber også med å fremme ytterligere formell forskning ved MIT om hvordan kjønnskromosomer påvirker celler og vev, og de resulterende implikasjonene for helse og samfunn. I mellomtiden er hun oppmuntret til at Media Lab planlegger There Will Be Blood, et hackathon fokusert på menstruasjon som vil finne sted høsten 2020.
Hvis det er én melding, sier hun, er det at det å studere kvinners biologi, inkludert faktorer som gjør det mulig å opprettholde en graviditet, er viktig for medlemmer av MIT-samfunnet og er en avgjørende del av vårt oppdrag.