211service.com
Vi kan nå tilpasse kreftbehandlinger, svulst for svulst
Men har ethvert selskap råd til å produsere engangsmedisinsk behandling?
17. oktober 2018
Bilde av dashbord som inneholder utvalg - Type kreft: Lungekreft, Kreftstadium: 3, kjemiske navn, hetteglass fylt med lagdelte fargede væsker, utvalgte nukleotider, behandlingstid: 4-6 uker.
Første gang noen presenterte Genentechs seniorledelse på en personlig kreftvaksine, gikk det ikke bra. Jeg trodde det kom til å bli et opprør, minnes Ira Mellman, daværende Genentechs forskningssjef for onkologi.
Fra den andre siden av bordet så han at den vitenskapelige vurderingskomiteen ristet dystert på hodet mens hans teammedlem og mangeårige samarbeidspartner Lélia Delamarre gjorde saken hennes. Så overhørte han lederen for klinisk utvikling snu seg mot personen som satt ved siden av ham og mumlet: Over min døde kropp. En vaksine vil aldri fungere.
Denne historien var en del av november 2018-utgaven vår
- Se resten av saken
- Abonnere
Det var i 2012. Kreftimmunterapi, som bruker en persons eget immunsystem til å angripe svulster, er nå et av medisinens mest lovende felt, og et av de største gjennombruddene innen onkologi på flere tiår. Men det tok lang tid å komme dit. Inntil den nylige bruken av en ny klasse av blockbuster immunologimedisiner, var feltet beryktet for tvilsom vitenskap, hype og spektakulære skuffelser.
Og det Mellman og teamet hans foreslo den dagen gikk lenger enn å turbolade immunceller for å gjøre dem bedre i stand til å angripe kreft. De snakket om en vaksine som er nøyaktig skreddersydd for å stimulere immunsystemet til å reagere på spesifikke svulster. Hvis det fungerte, kan tilnærmingen i noen tilfeller være enda mer potent enn andre typer immunterapi. Men den møtte en rekke skremmende hindringer. Hvis Genentech, et San Francisco-basert bioteknologiselskap eid av den sveitsiske legemiddelgiganten Roche, skulle forsøke å utvikle en vaksine som kunne angripe individuelle svulster, ville det ikke bare måtte akseptere nye vitenskapelige fremskritt; den ville også måtte omfavne en helt ny og uprøvd forretningsmodell. Det er fordi vaksinen Mellman og Delamarre så for seg ikke kunne produseres på tradisjonell måte, i store partier som kunne pakkes i bulk, lagres og dispenseres fra hyllevare på ditt lokale apotek.
Når Mellman og Delamarre sa personlig, mente de det virkelig. Sammensetningen av hver vaksine vil være basert på egenskapene til hver pasients tumor-DNA. Selskapet ville i hovedsak måtte lage en egen behandling for hver enkelt pasient.
Dette ville heller ikke være den typen medisin du kan bestille med resept i hånden og få i løpet av noen dager, som Genentechs svært vellykkede kreftmedisiner Herceptin og Avastin. For å lage dette stoffet, må selskapet organisere en flertrinnsprosess for hver pasient, utført på flere steder. Hver pasient ville trenge en biopsi, svulstvevet ville måtte gjennomgå full genomsekvensering, resultatene ville kreve kompleks beregningsanalyse, og de individuelle vaksinene måtte da designes og stå i kø for produksjon. Teoretisk sett, dersom vaksinene skulle produseres i stor skala, måtte dette skje hundrevis av ganger i uken. Og det måtte skje raskt.
Hvis et enkelt trinn i prosessen gikk galt, hvis det oppstod en fraktfeil eller en batch ble forurenset, kan det vise seg å være dødelig - fordi kreft ikke venter.
Ikke rart at Genentech-ledelsen var så skeptisk.
Etter det katastrofale første pitch-møtet trakk Mellman og Delamarre seg tilbake til laboratoriene sine. De kom tilbake noen måneder senere med mer spennende data: de hadde identifisert spesifikke mål på kreftceller, mål som lett ville bli angrepet av immunceller. De hadde også fersk, overbevisende forskning fra et økende antall andre akademiske grupper om gjennomførbarheten av deres tilnærming. Og kritisk, de hadde en foreløpig plan for hvordan Genentech selv kan ta de første tentative skrittene mot å gjøre skreddersydde behandlinger til et økonomisk levedyktig produkt.
Denne gangen var mottakelsen annerledes. Komiteen signerte en utforskning som skulle kulminere i 2016 med en avtale på 310 millioner dollar med BioNTech, et tysk selskap som har en teknikk for å produsere tilpassede vaksiner for å målrette svulster. I desember i fjor lanserte partnerne en massiv runde med menneskelig testing, målrettet mot minst 10 kreftformer og registrerte over 560 pasienter på steder rundt om i verden.
Ved Genentech-hovedkvarteret har Mellman og Delamarres lille team nå vokst til en hær på hundrevis, som ikke bare består av ensomme laboratoriearbeidere, men spesialister i forsyningskjeden, regulatoriske eksperter, diagnostikere og en hel rekke konsulenter, alle fokusert på den møysommelige oppgaven. å finne ut hvordan produksjonen av deres lovende nye produkt – dersom det skulle fortsette å demonstrere de kraftige effektene så langt – kan skaleres opp på en måte som ikke vil slå selskapet konkurs.
Det har aldri blitt gjort, så vi lærer mens vi går, sier Sean Kelley, prosjektlederen som overvåker innsatsen.
Genentech og BioNTech er heller ikke de eneste selskapene som nå presser seg inn på dette nye territoriet. På slutten av 2017 kunngjorde Moderna, en bioteknologi basert i Cambridge, Massachusetts, at den, i samarbeid med farmasøytisk gigant Merck, hadde til hensikt å starte menneskelige forsøk med en vaksine rettet mot solide svulster. Et annet selskap, Neon Therapeutics, grunnlagt av forskere ved Dana Farber Cancer Institute og Washington University, behandlet sin første pasient i fase 1-studier i mai med en lignende vaksine utledet med en annen metode. Den samlet inn 100 millioner dollar i en børsnotering i sommer, hovedsakelig drevet av optimisme over tilnærmingen.
Selskapet ville i hovedsak måtte lage en egen behandling for hver enkelt pasient.
Teknologien for den første virkelig tilpassede kreftvaksinen er ennå ikke bevist. Og disse terapiene vil sannsynligvis være dyre, erkjente Mellman nylig, sittende i et romslig konferanserom utenfor kontoret sitt ved Genentechs hovedkvarter i Sør-San Francisco. Men han insisterer på at hvis alt gjøres riktig, vil ekstrakostnadene og tynnere marginer bli mer enn oppveid av det store antallet mennesker som ville brukt behandlingen.
Du kan tenke deg et scenario hvor hver enkelt kreftpasient ville ha nytte av denne vaksinen, sier han. Det er uhørt.
Å kjempe mot deg selv
Forskere har vært fascinert i flere tiår av muligheten for at kreftens største styrke – dens evne til å mutere og utvikle seg – også kan være en av dens største sårbarheter.
Mutasjoner i cellulært DNA er tross alt det som forårsaker kreft i utgangspunktet, ved å få cellene som bærer dem til å vokse og spre seg ukontrollert. Så langt tilbake som på 1940-tallet argumenterte noen forskere for at det kunne være mulig å sette immunsystemets cellulære blodhunder på duften av en spesifikk svulst ved på en eller annen måte å prime dem med en vaksine som hjalp den å gjenkjenne svulstens mutasjoner. En rekke forskere har eksperimentert og fortsetter å eksperimentere med teknikker som involverer å fjerne immunceller fra kroppen, genmanipulere dem og deretter gjeninnføre dem i håp om å utløse en robust respons. Andre kreftimmunologer har fokusert på å utvikle medisiner for å slå av molekylære brytere på immunsystemets T-celler som kan forstyrre deres evne til å angripe.
Men inntil nylig fantes ikke de vitenskapelige verktøyene for å ta den sofistikerte personlige tilnærmingen Genentech nå følger – en tilnærming som krever at forskere fullt ut karakteriserer en individuell kreftsvulst, identifiserer de mest angripbare mutasjonene og deretter utformer en personlig vaksine som vil provosere immunsystemet til å målrette dem.
Problemet var å identifisere de riktige målmolekylene på svulstcellen, eller - som forskere trodde på dem - antigenene som ville fange oppmerksomheten til immuncellene. Det var så mye arbeid å identifisere antigener tidligere, sier Robert D. Schreiber, direktør for immunterapi ved Washington University. Du kan gjøre alt dette arbeidet, og så ender du opp med ett antigen fra ett individ som ikke nødvendigvis sees igjen hos noe annet individ.
Det hele endret seg med fremkomsten av billig genetisk sekvensering. I 2008, fem år etter at Human Genome Project publiserte sekvensen til det første menneskelige genomet, publiserte forskerne den første genomsekvensen til en kreftcelle. Like etter begynte forskere å sammenligne DNA i tumorceller og friske celler for å karakterisere de utallige måtene de var forskjellige på. Disse studiene bekreftet at alle kreftceller inneholder hundrevis – om ikke tusenvis – av mutasjoner, hvorav de fleste er unike for hver svulst.
I 2012 sekvenserte et team av tyske forskere, ledet av forskere ved BioNTech, en mye brukt musetumorcellelinje designet for å etterligne humane melanomceller. De identifiserte 962 mutasjoner og brukte RNA-sekvensering for å identifisere 563 som ble uttrykt i gener. Gruppen opprettet deretter vaksiner laget av proteinfragmenter som inneholdt 50 av mutasjonene og injiserte dem i mus for å se om dette ville få immunsystemet til å reagere. Omtrent en tredjedel - 16 av mutasjonene - ble oppdaget av immunsystemet, og fem av dem genererte en immunrespons designet spesifikt for å angripe enhver celle funnet å huse slike mutasjoner.
Det var konkrete bevis som tydet på at genomsekvensering kunne brukes til å designe en effektiv kreftvaksine som er i stand til å sette immunsystemet på sporet av flere mutasjoner samtidig – og at en slik vaksine faktisk kan provosere immunsystemet til å angripe en svulst. Løpet var i gang for å svare på de neste logiske spørsmålene: Hvorfor kan det menneskelige immunsystemet stimuleres til å angripe noen mutasjoner og ikke andre? Og hvordan kan vi finne ut hvilke mutasjoner som mest sannsynlig er sårbare?
På oppfordring fra Mellman tok Delamarre Genentechs egne laboratoriemus og sekvenserte tumorcellene deres, og identifiserte 1200 individuelle mutasjoner som ikke var tilstede i normalt vev. Så målte hun hvordan T-celler naturlig responderte på dem. Av disse 1200 mutasjonene fant hun at musenes immunsystem hadde begynt å angripe bare to.
For å svare på hvorfor bare disse to mutasjonene så ut til å tiltrekke seg en immunrespons, tok Delamarre en nærmere titt på interaksjonen mellom kreft-DNA og en nøkkelkomponent i museimmunsystemet kjent som det store histokompatibilitetskomplekset, som hos mennesker kalles det humane leukocyttantigenet. system (HLA). HLA-komplekset består av 200 forskjellige proteiner som stikker ut fra cellulære overflater som mikroskopiske tommelfinger på en plakat. Når forbipasserende immunceller oppdager tilstedeværelsen av et proteinfragment som ikke hører hjemme – en del av et uønsket virus eller bakterie eller en mutasjon – slår de alarmen og får kroppen til å angripe den.
Delamarre hadde bestemt at omtrent syv av de 1200 tumormutasjonene hun hadde identifisert ble vist på celleoverflaten av HLA. Da hun undersøkte strukturen til disse syv proteinfragmentene, var det noe som fikk oppmerksomheten hennes: i de to som immunsystemet hadde gjenkjent, var mutasjonene fremtredende på celleoverflaten, vendt opp mot forbigående immunceller. De som immunsystemet hadde ignorert, vendte ned og var skjult i spor i celleoverflaten eller skjult på kantene av HLA. Immunsystemet angrep disse to mutasjonene fordi de var de enkleste å oppdage. Ved å injisere mus med en vaksine designet for å målrette mot disse to mutasjonene, kunne hun forbedre kroppens evne til å bekjempe svulstene.
Sammen var disse funnene det som hjalp henne og Mellman med å overbevise Genentechs vurderingskomité om at en kreftvaksine var verdt å forfølge.
Mot musikken
Genentechs hovedkvarter, i en industripark like ved Californias Highway 101, er et vidstrakt campus med glassbygninger, store varehus og gresskledde gårdsplasser. En solrik morgen sist august ruslet muntre grupper av menn og kvinner i skjorteermer og T-skjorter tilfeldig gjennom en gårdsplass utenfor firmaets kafeteria. Et band var i ferd med å sette seg opp og gjorde seg klar til å hylle lunsjpublikummet med litt blues, mens noen kjøkkenarbeidere i nærheten laget utendørs griller for å lage mat til ansatte.
Mye av dette betales av kreftmedisiner. Genentech fikk godkjenning for sine første kreftbehandlinger i 1997, og siden den gang har selskapet stilt med ikke mindre enn 15 av dem.
Hvis et enkelt trinn i prosessen gikk galt, hvis det oppstod en fraktfeil eller en batch ble forurenset, kan det vise seg å være dødelig.
Men en kreftsykdom vaksine er ukjent territorium. De første menneskelige forsøkene som Genentech og BioNTech lanserte i fjor, utformes som en test ikke bare av vaksinens effektivitet, men av de to partnernes evne til å skalere opp den nye teknologien. Utformet er det geografiske omfanget og antallet forhold målrettet i forsøket bredt – så langt har Genentech og BioNTech åpnet nettsteder i USA, Storbritannia, Belgia, Canada og Tyskland, og de vil sannsynligvis utvide seg til andre nasjoner rundt Kloden.
Å produsere vaksinene selv for et lite antall pasienter i tidlige utprøvinger var en ekstremt utfordrende prosess, sier BioNTech-sjef Ugur Sahin, en veteran kreftforsker som var med på å grunnlegge selskapet i 2008. Alt ble drevet av pipettering og av folk på benken som produserte vaksinene , han sier. Så vi hadde veldig liten kapasitet.
BioNTech har vært i stand til å automatisere noen funksjoner og redusere tiden det tar å produsere hver vaksine fra tre måneder til omtrent seks uker. Det går an å få det ned til fire uker innen utgangen av året.
Selskapet kan nå produsere hundrevis av vaksiner i løpet av et år - det har som mål å nå 1500 i løpet av det neste året. Men hvis Genentech og BioNTech noen gang skal bringe produktet til markedet, må de kunne produsere mellom 10.000 og 20.000 i året, sier Sahin.
I San Francisco sporer team fra Genentech og BioNTech fremdriften på et bestemt sted, som består av en suite med rom. På veggene er det enorme diagrammer som staver ut pasientstatus, produksjons- og forsyningskjeden, varigheten og tidsplanen for hver aktivitet. Nøkkelen er at på papiret kan det se ut som en veldig koordinert prosess, men hvis noen av disse trinnene bryter sammen, kan du være i en situasjon der du må begynne på nytt, bemerker Sean Kelley til Genentech.
En rekke uforutsette utfordringer har dukket opp. Tidlig ble teamet overrasket over å oppdage at arbeidere ved BioNTech var kontraktsmessig forbudt å jobbe i helgene – så det var ingen som kunne motta pasientvevsprøver som ankom da.
Gregg Fine, en senior medisinsk direktør som har tilsyn med forsøkene, sier at han har blitt overrasket over hvor varierende behandlingstiden har vært på klinikker og laboratorier der selve pasientbiopsier samles inn og analyseres – et problem siden individuelle vaksiner ikke kan produseres til prøvene er mottatt.
Problemet, mener Fine, er at pasienter med metastatisk kreft kan ha problemer med å komme til legen i tide fordi de er for syke. Og mange innsamlingssteder har ennå ikke en prosedyre for å flagge prøvene sine som haster, noe som betyr at de kan gå seg vill i stabelen med andre biopsier.
Å få vaksinene tilbake til pasientene selv har også vist seg problematisk. Minst én vaksine har blitt holdt oppe ved tollen i New York City.
Foreløpig er problemene håndterbare og informative fordi antallet pasienter er relativt lite. Men alle disse problemene må løses hvis vaksinene noen gang skal bli mainstream. Du kommer ikke til å kunne vente seks måneder på en vaksine hvis du har en pasient med rask progredierende kreft i bukspyttkjertelen, sier Kelley.
Genentech-tjenestemenn nektet å spekulere om den endelige prisen på vaksinen, og insisterte på at det var for tidlig å vite. Det kommer til å bli dyrere, sier Kelley. Dette vil koste oss mye mer å lage per person.
Kostnaden for sekvensering kan gå ned, å bygge ut et produksjonsnettverk vil øke effektiviteten, og nye analyser kan utvikles, eller nye teknologier som tillater billigere produksjon av selve vaksinene. Vi har gjort estimater, og vi føler at akkurat nå er det levedyktig, men vi skulle ønske det skulle bli mer og mer levedyktig, sier han.
For nå er imidlertid et av de mest lovende fremskrittene innen kreftforskning fortsatt en eksperimentell behandling. Det kan være et medisinsk gjennombrudd, men det står overfor en kjent logistisk utfordring: hvordan få produktet billig og raskt dit det skal.