211service.com
Smertebryteren
Professor Fan Wangs forskning fokuserer på hjernekretsløp som kontrollerer oppfatningen av smerte. Arbeidet hennes kan en dag gjøre det mulig å håndtere smerte uten opioider.
24. august 2021
Cody O'Loughlin
Fan Wang tilbringer mesteparten av arbeidsdagene sine i et laboratorium, overvåker eksperimenter, gjennomgår mengder data og leder et team av forskere.
Laboratoriet hennes i MITs Building 46, som hun flyttet inn i da hun begynte på fakultetet i januar, er uberørt og ryddig, et sterilt sted styrt av strenghet og tall, der daglige interaksjoner er like sannsynlige med forskningsmus som med mennesker.
Men Wang tenker mer i disse dager på de menneskelige dimensjonene av arbeidet hennes og dets implikasjoner i de rotete følelses- og håpets rike. Etter at hun og hennes kolleger publiserte en artikkel om smerteundertrykkelse i Nature Neuroscience i fjor, strømmet en flom av mennesker – fremmede som lever med uforklarlig, uforløst og nådeløs smerte – inn i livet hennes. De sendte e-poster. De ville ha hennes hjelp. De ville ha forsikring om at det ikke var det alt i hodet deres .
De sa: 'Dr. Wang, jeg er villig til å være marsvinet ditt,» husker hun. Det viser bare hvor desperate de er.
Wang, en etterforsker ved McGovern Institute for Brain Research og professor i hjerne- og kognitivvitenskap, har brukt store deler av sin karriere på å forske på sensorisk persepsjon og hvordan hjernen tolker berøring og smerte. Hun og teamet hennes jobber nå med å forstå nye smertedempende sentre i hjernen med håp om å finne lindring som ikke krever opioider.
Hvis de lykkes, kan arbeidet deres endre behandlingen av smerte dypt og omforme livene til utallige mennesker, og potensielt forhindre de gjennomgripende effektene av avhengighet som ofte følger med opioidbruk.
Jeg vil bare finne en måte å lindre smerte på, sier Wang beskjedent.
Men hjerneområdene hun har fokusert på - stedene der anestesi, smerte og søvn kontrolleres - er utrolig komplekse, og oppgaven foran henne er monumental.
En vill gjetning
Wang, en selvskreven vitenskapsnerd, vokste opp i Beijing, og kom først til USA som hovedfagsstudent. 25. august 1993 ankom jeg JFK, minnes hun, med typisk presisjon og et snev av nostalgi.
Wang gikk på Columbia University, bodde i en kakerlakkbefengt leilighet og satt i neseblodsetene på Met, og ble betatt av New York City og alle dens muligheter. Hun ble veiledet ved Columbia av nobelprisvinneren Richard Axel og gjorde sin postdoktorale forskning ved Stanford University sammen med Marc Tessier-Lavigne. I 2003 landet hun ved Duke University, hvor hun steg i gradene fra adjunkt til professor i nevrobiologi ved medisinstudiet før hun kom til MIT.
Wang har alltid vært interessert i sensorisk persepsjon, og hennes tidlige forskning fokuserte på luktesansen, og sporet de sensoriske nevronene fra nesehulen til luktepæren, den delen av hjernen som er ansvarlig for å behandle oppfatningen av lukt. Forskere hadde bare en begrenset forståelse av smerteoppfatning, sier hun. Det forblir sant tiår senere.
Vi vet at det er sensoriske avslutninger i huden og fingrene som får deg til å føle temperatur og tekstur. Denne oppfatningen skapes i hjernen, sier Wang. Jeg ønsket å forstå det på høyere nivåer – å forstå utviklingen av systemet.
Wang ble inspirert og fascinert av arbeidet til den amerikanske legen Henry Beecher, som berømt dokumenterte tilfeller av andre verdenskrigssoldater som fikk ekstreme skader, men som ikke følte smerte da de ble ført fra slagmarken til militære sykehus. De burde ha det vondt, men det har de ikke. Hjernen deres er byttet til en tilstand hvor de ikke føler smerte, forklarer Wang. Selv om deres sensoriske nevroner forble intakte, sier hun, registrerte disse stimulusdetektorene ikke oppfatningen av smerte: Det er i hjernen.
Hun var også fascinert av rapporter om pasienter under generell anestesi, som gjennomgikk operasjoner, som var ved bevissthet – noen husket til og med at de hørte kirurgen snakke – men som ikke følte smerte.
Hva, lurte hun på, gjorde hjernen i disse tilfellene, og hvordan kunne det utnyttes til stump smerte?
I løpet av de 175 årene siden den første pasienten ble satt under generell anestesi, har forskerne ikke funnet nøyaktig hvordan det fungerer. Den rådende teorien har vært at generell anestesi stenger hjernen, og skaper tap av bevissthet. Men eksemplene med soldatene og pasientene som hadde bevissthet under narkose, førte til at Wang lurte på om en del av den bedøvede hjernen fortsatt i realiteten arbeidet med å undertrykke smerte.
Det kan være områder i hjernen som paradoksalt nok aktiveres av bedøvelse, sier Wang. Og hvis du har en aktiv mekanisme, kan du slå den på som en bryter og slå av smerte. Det var en vill gjetning.
For å se etter en slik region bedøvet Wang og teamet hennes mus med fire vanlige bedøvelsesmidler og fant deretter, ved hjelp av molekylære markører, klynger av nevroner som disse forbindelsene aktiverte i en del av hjernens hypothalamus så vel som i amygdala. Siden de hypotalamiske nevronene uttrykker et nevropeptid som tidligere var knyttet til å redusere smerte, fokuserte Wang på å studere dem først. Og hun oppdaget til sin overraskelse at de så ut til å være knyttet ikke bare til smerteundertrykkelse, men til tap av bevissthet opplevd under generell anestesi. Da hun og teamet hennes aktiverte nevronene ved hjelp av en teknikk hun hadde vært pioner hos Duke (kalt fange aktiverte nevrale ensembler, eller CANE), gikk musene inn i en lang, dyp søvn. Funnet om at flere anestetika alle fyrer opp en region av hjernen for å fremme en søvnlignende tilstand ga det første klare beviset på at det er aktive mekanismer involvert i anestesi. Fordi kroniske smertepasienter er kjent for å ha søvnproblemer, kan denne regionen være et potensielt mål for fremtidige søvnhjelpemidler, sier Wang.
På bakgrunn av denne forskningen vendte Wang og hennes kolleger oppmerksomheten mot klyngen av nevroner de fant i amygdalaen, som også ble tent opp av generell anestesi. Var det mulig de kan ligge til grunn for dens smertedempende funksjon? Det virket usannsynlig, fordi amygdala er den delen av hjernen som er mest assosiert med frykt og menneskelig kamp-eller-flukt-respons, utløst av utsiktene til smerte; det var ikke et område tidligere knyttet til anestesi og aktiv smertedemping.
Wang har identifisert nevrale kretsløp i den sentrale amygdala som er knyttet til smerteundertrykkelse (farget rød, magenta og gul ovenfor).
TILLATELSE FRA FAN WANG LABBemerkelsesverdig nok, da Wang og teamet hennes brukte optogenetikk for å aktivere disse spesifikke sentrale amygdala-nevronene, oppdaget de at musene følte veldig lite smerte. Mus som hadde blitt utsatt for et betennelsesmiddel eller som hadde nervesmerter forårsaket av et kjemoterapimedisin eller nervetrykk, sluttet umiddelbart å gni ansiktet og slikke potene - typisk egenomsorgsadferd indusert av smerte. Omvendt, når forskerne deaktiverte disse nevronene, reagerte musene på normal berøring, som å stryke over pelsen, som om det var smertefullt. (Wang sier at når teamet hennes avbildet disse nevronene i deres normale tilstand, fant de spontan pågående aktivitet, som de mener hindrer hjernen fra å være for følsom for normal berøring.)
Forskerne innså at disse amygdala-nevronene var hemmende celler, som bremser eller stopper aktiviteten til andre nevroner. Og da de sporet nevronenes forbindelser, fant de ut at selv om de ikke koblet til hjerneregioner involvert i sansing og forskjellsbehandling mellom stimuli som kan forårsake smerte, var de knyttet til regioner i hjernen som var involvert i å behandle de negative følelsene og lidelsene forbundet med smertefulle stimuli. Med andre ord så det ut til at når amygdala-nevronene ble aktivert, kunne musene føle stimuli som vanligvis forårsaker smerte, men som ikke opplevde selve smerten. Måten disse nevronene var koblet til mange hjerneregioner som behandler de negative følelsene av smerte antydet at amygdalacellene kan hemme alle slike regioner.
Dette var en hellig gral-funn fordi det betydde at det var et enkelt sted i hjernen som potensielt kunne slå av smerte. Vi hadde denne ville hypotesen, og den viste seg å stemme, sier Wang strålende.
En upresis røykvarsler
Da Nature Neuroscience publiserte Wangs forskning på amygdala i fjor, fulgte medieoppmerksomhet. Og da mennesker med kroniske smerter – anslagsvis 50 millioner amerikanere lever med det – leste at det var en mulig bryter dypt inne i hjernen som kunne lindre deres uavklarte lidelser, kontaktet de Wangs laboratorium.
Wang svarte så delikat hun kunne. Hun fortalte dem at forskningen hennes bare var på mus på dette stadiet, og at en menneskelig terapi var fri for år.
Jeg må alltid beklage, sier hun. Jeg sier at det bare er hos gnagere.
Når Wang diskuterer forskningen sin, snakker hun raskt, beveger hendene for å fremheve forklaringene, og hjernen hennes ser ut til å rase videre. Hun føler at det haster med arbeidet sitt. Men like spent og animert hun er over mulighetene, fortviler hun også. Nylig fikk hun vite at en av personene som kontaktet henne – en mann med komplekst regionalt smertesyndrom som forårsaket smerte som ikke kunne lindres til tross for all innsats – hadde tatt livet hans.
Hele kroppen hans kjente smerte. Ingenting lindret det, sier Wang, og stemmen hennes sprakk av følelser. Dette er en forferdelig måte å leve et liv på. Jeg kan føle hvor forferdelig det er. Og jeg er så langt unna å gjøre forskningen min om til terapi.
En annen person spurte henne nylig: Hvorfor får Gud oss til å føle så mye smerte? minnes hun. Og det gjorde meg bare så trist, fordi jeg ikke hadde noe svar.
Hun har imidlertid håp.
Hennes nåværende forskning tar sikte på å finne nevrale kretsmekanismer som styrer hvordan forventninger og minner endrer smerteoppfatningen vår. Hun utforsker også den kontekstuelle komponenten av smerte med ideen om å behandle den som et persepsjonsproblem.
Hun er, sier hun, veldig påvirket av gummi-hånd-illusjonen, et eksperiment-skrå-party-triks der folk hopper når en gummihånd, etter å ha blitt strøket på samme måte som den virkelige hånden, plutselig blir slått med en hammer eller kniv . Dette, mener hun, antyder at hjernens smerterespons i mange tilfeller kan ha svært lite å gjøre med en faktisk smertefull stimulans.
Smertesystemet er som en upresis røykvarsler, forklarer hun. Noen ganger tolker hjernen din noe som ild, men det er egentlig bare et ristet stykke brød.
Smertesystemet er som en upresis røykvarsler. Noen ganger tolker hjernen din noe som ild, men det er egentlig bare et ristet stykke brød.
Så igjen, mens de jobbet med mus, målte Wang og teamet hennes dyrenes respons på visse miljøer for å teste om de kunne trenes til å slå på smertedempingsbryteren selv. De aktiverte først de sentrale amygdala-cellene for å gi mus smertelindring når de var i en boks malt med former og striper. I en boks med forskjellige mønstre – kontrollboksen – fikk ikke musene smertelindring. Etter noen treningsøkter testet de musenes respons på ulike stimuli i de to boksene uten å aktivere de sentrale amygdalacellene. Interessant nok viste dyrene mye mindre smerterespons når de ble plassert i smertelindringsboksen enn når de var i kontrollboksen.
Dette viste, sier Wang, at en kontekst assosiert med smertelindring kan utløse den smertedempende bryteren i amygdala. Til slutt kan mennesker bli betinget på samme måte, sier hun, uten at det er behov for medikamenter for å aktivere amygdala-bryteren.
Kanskje du kan trene hjernen din til å se på en app når de smertedempende amygdalacellene aktiveres av medikament- eller hjernestimulering, slik at hjernen husker det. Så senere er det bare å se på appen igjen og amygdalaen slår av smerten, sier hun. Det er drømmen. Det er fremtiden.
Faktisk kan hjernen til syvende og sist være i stand til å endre oppfatningen av smerte – for å slå av smerte som er uforklarlig og kronisk eller rett og slett ikke er nyttig.
Vi har ikke hatt en ny terapi på så lenge. Ibuprofen. Andre rusmidler. De er eldgamle, sier Wang. Vi må finne en annen måte.
Wang leder et nytt initiativ som studerer avhengighet ved McGovern Institute, fordi hun tror arbeidet hennes med smerteundertrykkelse i hjernen til slutt kan bety at pasienter ikke lenger trenger opioider.
Arbeidet hennes med avhengighetsinitiativet fokuserer på hvordan stoffbruk skaper en stoffsugende hjernetilstand som vedvarer selv etter at den fysiske avhengigheten er behandlet og lindret. Det anser jeg som en dyp psykisk smerte, sier hun.
Ressursene og samarbeidet ved MIT får henne til å føle at det er en reell mulighet å lindre slike smerter. Dette er stedet, sier hun. Jeg er fast bestemt på å finne en måte å lindre smerte på. Disse menneskene er så desperate. De har så mye tro på vitenskap, og jeg håper vitenskapen ikke svikter dem.
Smerte er i stor grad en hjernegenerert illusjon. Alle oppfatninger er illusjoner, sier Wang. Men bare fordi det er i hodet, betyr det ikke at det ikke er ekte. Alt er i hodet.
Vitenskapen om avhengighet
Et nytt McGovern Institute-initiativ tar opp spørsmål som hvorfor noen mennesker blir avhengige og andre ikke.
Omtrent 130 mennesker dør hver dag i USA av opioidoverdoser. To av de viktigste dødsårsakene som kan forebygges er tobakk og alkohol. Ett av fem barn vokser opp i et hjem som er rammet av avhengighet. Likevel forstår ikke forskere fortsatt biologien bak denne kroniske og komplekse hjernesykdommen.
Et team på mer enn 20 McGovern Institute nevrovitenskapsmenn og ingeniører, ledet av Fan Wang, har begynt arbeidet med en ny innsats for å finne ut hvordan avhengighet påvirker hjernen og utvikle strategier for å forutsi, forebygge og behandle den.
Mer enn 50 % av pasientene får tilbakefall innen seks måneder etter døgnbehandling for alkohol- eller narkotikaavhengighet. Professor i hjerne og kognitiv vitenskap John Gabrieli laboratoriet bruker hjerneavbildning og maskinlæring for å nullstille prediktorer for tilbakefall og matche pasienter med optimale intervensjoner.
Polina Anikeeva , en professor i materialvitenskap og ingeniørfag, utvikler verktøy som bruker lys og magnetiske felt for å aktivere nevroner i hjernens belønningsregion. Ved å kontrollere disse hjernekretsene hos mus, kan hun studere deres rolle i stoffsøkende atferd og se etter måter å redusere responser knyttet til avhengighet. Hun bruker også fiberbaserte prober som hun har laget for å finne elektrofysiologiske og nevrokjemiske biomarkører for avhengighet.
Instituttprofessor og nevroforsker Ann Graybiel, PhD '71 , utforsker dopaminveier knyttet til avhengighet og langsiktig vanedannelse. Hun studerer også hvordan vanedannende stoffer kaprer disse veiene for å drive motorisk atferd og vanedannelse. Ved å se på hvordan disse veiene er forskjellige hos personer med avhengighet, håper hun å belyse hvorfor noen mennesker kan være mer utsatt for avhengighet enn andre.
Professor i hjerne og kognitiv vitenskap Ed Boyden '99, MEng '99 , utviklet ekspansjonsmikroskopiteknologi som gjør det mulig å visualisere mikroskopiske forbindelser mellom nevroner og plasseringen av biomolekyler i nevroner. Han kartlegger nå molekylære og nevrale kretsendringer assosiert med avhengighet og vil bruke maskinlæring for å identifisere sannsynlige mål for behandling.
Biologisk ingeniørprofessor Alan Jasanoff , som utviklet MR-sensorer som overvåker nevral aktivitet, bruker nå nye sensorer som oppdager nevrokjemikalier for å studere kommunikasjon mellom hjerneregioner knyttet til motivasjon, belønning og avhengighet. Målet hans er å bedre forstå hvordan avhengighet endrer måten hjernen fungerer på.
For mer om McGovern Institutes avhengighetsinitiativ, Klikk her .
– Julie Pryor