211service.com
Sigdcellepasienter ser håp i CRISPR
david brandon geeting
Hertz Nazaire er en lavmælt kunstner som liker å male i lyse farger, med motiver som regnbuepalmeblader og dansende kvinner i snurrende skjørt. Men en serie malerier han har laget er mørkere. Her står dyprøde plater i kontrast til misformede, blålilla mot svart bakgrunn. Det ene lerretet viser et afrikansk ansikt som drukner i de røde og blå formene, øynene strømmer av tårer, munnen er agape av smerte. Verket gjenspeiler hans livslange kamp med sigdcellesykdom.
Nazaire, en 43 år gammel haitisk-amerikaner, regner med at han har vært innlagt på sykehus mer enn 300 ganger siden han var barn. Han og andre sigdcellepasienter vil fortelle deg at den verste delen av sykdommen er den svekkende smerten. Det er en grusom ting å ha, fordi det er ekstremt smertefullt. Det er en stor kamp hele tiden, sier han.
Omtrent 100 000 mennesker i USA har sigdcellesykdom, de fleste av dem afroamerikanere og latinoer, men også mennesker med avstamning fra Midtøsten, Asia, Indisk og Middelhavet. Sammenlignet med gjennomsnittsamerikaneren lever de mye kortere liv - omtrent 40 til 60 år.
Årsaken til sigdcelle har vært kjent i et århundre, men sykdommen har lenge vært undersøkt av det medisinske etablissementet og den farmasøytiske industrien. Det kan være i ferd med å endre seg. Dens genetiske opprinnelse - en enkelt, godt studert mutasjon - gjør den til en attraktiv kandidat for behandling med genredigeringsverktøyet CRISPR (se Genomkirurgi ).
Tanken er at CRISPR kan korrigere den genetiske mutasjonen som er ansvarlig for sigdceller, slik at pasientenes kropper kan lage normale røde blodlegemer, og lindre smerten og andre alvorlige symptomer forbundet med sykdommen. Forskere har allerede testet genredigeringsverktøyet på menneskelige sigdceller i laboratoriet og jobber nå med å få teknikken til kliniske studier. Tidlige resultater tyder på at sigdcelle kan være blant de første sykdommene som CRISPR i hovedsak kurerer.
Til tross for de vedvarende sikkerhetsbekymringene ved bruk av CRISPR hos mennesker, har noen sigdcellepasienter og deres leger allerede omfavnet det. Jeg ville være en av de første som meldte seg frivillig og sa: 'Jeg vil delta i en studie,' sier Nazaire. Han hørte først om CRISPR for to år siden, da han kom over en YouTube-video med Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier, to av oppfinnerne av teknologien. Han har vært entusiastisk over ideen om å bruke CRISPR for å behandle sigdceller siden den gang.
Sigdcellesykdom er en av de vanligste genetiske lidelsene, som påvirker millioner av mennesker over hele verden. Det er forårsaket av en mutasjon i et gen kjent som HBB , som lager hemoglobin, et protein som transporterer oksygen gjennom hele kroppen. Blodceller med sunt hemoglobin er røde og skiveformede. Celler med unormalt hemoglobin er formet som sigd som brukes til å kutte hvete, egenskapen som gir sykdommen navnet.
Disse misformede cellene er klissete og klumper seg sammen. Når for mange av dem bygger seg opp, skaper de blokkeringer i blodårene og kutter oksygen til nærliggende deler av kroppen, noe som forårsaker alvorlige smerteepisoder. Sykdommen kan også forårsake hyppige infeksjoner, øyeproblemer og organskader.
CRISPR Therapeutics, en av en håndfull oppstart av genredigering, kan være den første som tester en CRISPR-terapi for sigdceller hos mennesker. Selskapets tilnærming innebærer å isolere stamceller fra prøver av pasientens blod. Forskere ville bruke CRISPR for å aktivere en genetisk bryter som ville øke nivåene av en føtal form av hemoglobin i røde blodlegemer, og gjøre dem friske. Dette føtale hemoglobinet motvirker effektivt effekten av sigdmutasjonen. De modifiserte cellene vil deretter bli infundert tilbake til pasientene.
Samarth Kulkarni, president for CRISPR Therapeutics, sier at dette er tryggere enn å injisere genredigeringsmekanismen direkte inn i pasienten. Det er risikabelt fordi CRISPR kan forårsake utilsiktede redigeringer eller redigeringer utenfor målet, noe som betyr at det kan kutte DNA det ikke er ment. Redigering av celler utenfor kroppen vil tillate forskerne å sørge for at teknikken fungerer før de gjeninnføres cellene, sier han.
Ved å teste metoden i laboratorieeksperimenter med stamceller tatt fra sigdcellepasienter, fant forskere ved CRISPR Therapeutics at 85 prosent av cellene ble vellykket redigert, noe som betyr at de var i stand til å lage sunne røde blodceller. Kulkarni sier at når stamcellene gjeninnføres i pasienten, bør de være i stand til å lindre alle symptomer på sigdcelle. Disse stamcellene er i stand til å reise til benmargen, hvor de lager flere sunne blodceller for resten av kroppen. De friske cellene vil spre seg, og til slutt, sier han, vil de være flere enn de siglede. St. Jude Children's Research Hospital, Editas Medicine og Intellia Therapeutics jobber med lignende tilnærminger.
Håpet vårt er at det er engangs og helbredende for livet, sier Kulkarni. Han vil imidlertid ikke si når selskapet planlegger å starte kliniske utprøvinger av teknikken.
I mellomtiden jobber forskere ved Stanford University School of Medicine med en annen metode som tar sikte på å direkte modifisere den muterte HBB genet selv ved hjelp av CRISPR. Forskere ville gjort det utenfor kroppen også. Matthew Porteus, en førsteamanuensis i pediatri ved Stanford, sier at teamet hans har som mål å starte en klinisk studie innen slutten av 2018 eller begynnelsen av 2019.
Et av Nazaires sigdcelle-inspirerte malerier david brandon geeting
Porteus sier at ikke alle pasientens originale sigdceller må erstattes med redigerte for å effektivt kurere sykdommen. Han sier at hvis andelen sigdceller er under 30 prosent, har pasientene ingen symptomer. Så langt har teamet hans klart å oppnå korreksjonsrater mellom 40 og 70 prosent. Han forventer at korrigerte blodceller til slutt vil overgå sigd i en pasients kropp. Sigdceller lever bare 10 til 20 dager, men normale røde blodceller varer fra 90 til 120 dager.
De første kliniske forsøkene med CRISPR har ikke startet i USA ennå, men forskere tar allerede skritt for å utdanne pasienter om teknologien. National Institutes of Health er lanserer en studie denne måneden å undersøke meninger om teknologien blant opptil 150 sigdcellepasienter, pasientforeldre og helsepersonell.
Vence Bonham, en forsker på genomikk og helseforskjeller ved National Human Genome Research Institute som leder studien, sier at det er viktig at forskere som designer kliniske studier vurderer pasientenes tro og bekymringer. Å måle synspunktene til mennesker som mest sannsynlig vil bli påvirket av et nytt vitenskapelig fremskritt virker som en uklarhet, men det er noe som sjelden har blitt gjort i medisinsk forskning. Denne teknologien har beveget seg veldig raskt, men sykdoms- og fortalermiljøene har egentlig ikke vært en del av samtalen, sier Bonham.
Deltakerne i NIH-studien vil først bli spurt om deres kunnskap om CRISPR. Deretter vil de se en pedagogisk video om teknologien og svare på et annet sett med spørsmål for å se hvordan videoen kan ha påvirket deres kunnskap eller tro. Etter det vil de delta i fokusgrupper med andre pasienter, foreldre til pasienter eller helsepersonell for å snakke om bruk av CRISPR for sigdcellesykdom. Bonham håper studien vil informere utviklingen av kliniske studier for å gjøre dem mer passende og respektere samfunnets bekymringer.
Biree Andemariam, direktør for New England Sickle Cell Institute ved University of Connecticut Health Center, har begynt å snakke med sine voksne pasienter i løpet av de siste månedene om CRISPRs potensiale for behandling av sigdcellesykdom. Pasienter er veldig fascinert av det. De synes det høres fantastisk ut, sier hun.
Men Andemariam sier at det også kan være tillitsproblemer mellom sigdcellepasienter og deres helsepersonell. Svarte pasienter kan være mistenksomme for å registrere seg for kliniske studier, spesielt gitt historiske eksempler på medisinsk eksperimentering på afroamerikanere uten deres samtykke. Den beryktede Tuskegee-studien etterlot for eksempel afroamerikanske menn med syfilis bevisst ubehandlet i et eksperiment som gikk fra 1932 til 1972.
Tuskegee-eksperimentet er friskt i mange menneskers sinn, selv om det var flere tiår siden, sier Andemariam, som også er medisinsk sjef for Sickle Cell Disease Association of America.
Hvis en CRISPR-kur mot sigdcelle til slutt når markedet, er et stort spørsmål hvem som skal ha tilgang til den. Isaac Odame, en Ghana-født lege ved Hospital for Sick Children i Toronto, som spesialiserer seg på sigdcellesykdom, sier at pasienter i Afrika allerede har problemer med å betale for hydroksyurea, en vanlig medisin som brukes til å behandle sykdommen. Legemidlet koster én til to dollar per dag, men selv det er for dyrt for mange, sier han. Han er bekymret for at kostnadene ved CRISPR vil sette en kur utenfor rekkevidde for de fleste av verdens pasienter.
For 90 prosent av personer med sigdcellesykdom som lever i denne verden, vil dette fortsatt være noe altfor dyrt for dem å få tilgang til, sier han.
Inntil CRISPR er tilgjengelig, vil sigdcellepasienter måtte takle andre behandlinger. For å håndtere sykdommen gjennomgikk Nazaire nylig aferese, en transfusjonsprosedyre som fjernet og erstattet noen av de røde blodcellene hans i et forsøk på å redusere andelen sigd. Han har mindre smerter enn før, men fordelene kan avta over tid.
For Nazaire og andre representerer CRISPR løftet om et bedre og lengre liv. Det håpet er kanskje ikke langt unna, med både akademiske og kommersielle laboratorier som kjemper for å utvikle CRISPR-baserte terapier. Når du står overfor noe som er desperat og livstruende, vil du se noe gjort med det, sier han. Jeg tror dette er noe som må brukes. Det kan være gunstig for verden.