Ser etter plass for å kurere slitasjegikt

Artrose påvirker hundrevis av millioner mennesker over hele verden. Alan Grodzinsky, ’71, ScD ’74, ønsker å få slutt på smerten.

Av

• Mark Roth arkivside

26. oktober 2021

Artrose påvirker hundrevis av millioner mennesker over hele verden. Alan Grodzinsky ’71, PhD ’74, ønsker å få slutt på smertene deres. Webb Chappell

I 1976 følte Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, seg litt frustrert.

Han hadde brukt to år på å undervise i et grunnleggende kurs i halvlederfysikk og kretsløp ved MITs avdeling for elektroteknikk og informatikk, og lærte materialet i det raskt bevegelige feltet mens han gikk. Det ga ham ikke tid til forskning. Da dukket det opp en gylden mulighet.

Med hjelp av avdøde Irving London, grunnlegger av Harvard-MIT-programmet i helsevitenskap og teknologi, vant Grodzinsky et sabbatsår ved Boston Children's Hospital under veiledning av avdøde Mel Glimcher, sjef for ortopedisk kirurgi og en banebrytende forsker på biologi av menneskelige bein og kollagen.

Glimcher ønsket å starte et forskningsprosjekt om brusk, den tøffe matrisen av fibre som kler leddene, og om slitasjegikt, den kroniske, smertefulle sykdommen som bryter ned brusken.

Det passet perfekt for den 29 år gamle Grodzinsky, som hadde oppnådd sin ScD for å studere de elektriske egenskapene til kollagen, en av bestanddelene i brusk. Ved årets slutt var han på veien han har fulgt siden: å prøve å finne effektive behandlinger for slitasjegikt, den ledende årsaken til kronisk smerte og funksjonshemming rundt om i verden. Det påvirker mer enn 30 millioner amerikanere, og hundrevis av millioner globalt.

Det er en enorm økonomisk byrde og uførebyrde. Og selv om det ikke er dødelig, bidrar det absolutt til tap av livskvalitet, sier Joseph Buckwalter, en ortopedisk kirurg og artroseekspert basert i Iowa, som har kjent Grodzinsky i flere tiår. Kostnadene ved totale ledderstatninger, hovedsakelig knær og hofter, er en av våre store helseutgifter.

Ingen plan for smerte

US Food and Drug Administration har ikke godkjent noen sykdomsmodifiserende medisiner for slitasjegikt - medisiner som behandler den underliggende tilstanden i stedet for bare symptomene. De mest lidende kan håpe på, sier Grodzinsky, er smertestillende midler som Motrin, sporadiske injeksjoner av steroider, og til slutt ledderstatningskirurgi. Mer enn en million kne- og hofteutskiftninger utføres i USA hvert år, og antallet forventes å øke etter hvert som befolkningen eldes.

Mens eldre mennesker er mest utsatt for slitasjegikt, har Grodzinsky fokusert mye av sin forskning på yngre mennesker, spesielt kvinnelige idrettsutøvere, som ofte utvikler tilstanden etter kneskader.

Titusenvis av unge kvinner får skader i de fremre korsbåndene i knærne hvert år. Når jeg underviser kurset mitt på MIT relatert til biomekanikk, sier Grodzinsky, spør jeg om ACL-skader, og like mange hender går opp i dag som tidligere. Jeg underviste nylig på et Harvard Medical School-kurs, og av de 20 studentene i klassen hadde fire kvinner fått ACL-tårer, og en var på sin tredje operasjon.

Leger kan fikse disse riftene, sier han, men både menn og kvinner som lider av leddskader har fortsatt høy risiko for å utvikle slitasjegikt i de påfølgende årene. Og mens kneproteser kan motvirke effekten av slitasjegikt, er legene motvillige til å utføre en slik operasjon på yngre mennesker fordi den sannsynligvis må gjentas etter at det første kunstige leddet slites ut.

Et kneimplantat kan vare i årevis, sier Buckwalter, men jeg ville hatt mareritt med noen under 40 år, fordi sjansen er nesten overveldende for at de trenger et til.

Nanopartikkel Rx

Forskere har identifisert eksisterende medisiner som kan lindre utbruddet av slitasjegikt, men de er hemmet av det faktum at brusk ikke har en naturlig blodtilførsel, sier Grodzinsky. Når leger injiserer et steroid i kneleddet for å redusere betennelse, renser kroppen det meste av medisinen før den kan komme inn i brusken.

For å takle dette problemet har laboratoriet hans vært banebrytende i forskning som involverer nanopartikler, menneskelige kadaverknær og til og med oppdrag til den internasjonale romstasjonen.

Seks dager etter at et leddgikt kne ble behandlet med nanopartikler som inneholder insulinlignende vekstfaktor 1 (blå), har partiklene trengt gjennom brusken i kneleddet.

BRETT GEIGER OG JEFF WYCKOFF

Fra det sabbatsåret for mer enn fire tiår siden, lærte Grodzinsky et viktig faktum om brusk. Mens vevsfibrene i seg selv gir noe av støtten til leddene våre, kommer mye av styrken fra de elektrostatiske egenskapene. Det viser seg at omtrent halvparten av den kompressive mekaniske stivheten til brusken vår skyldes elektrostatiske frastøtende interaksjoner mellom negativt ladede sukkerkjeder, sier han.

Denne negativt ladede vevsmatrisen tilbyr også en måte å levere medikamenter direkte inn i vevet: ved å laste dem inn i positivt ladede nanopartikler. Grodzinskys team har vært i stand til å vise i menneskelig kadaver knebrusk at slike partikler kan motvirke tidlig betennelse og skade forårsaket av skader.

Det første nanopartikkelarbeidet ble startet for flere år siden av Grodzinskys tidligere doktorgradsstudent Ambika Bajpayee, MNG ’07, PhD ’15, nå professor ved Northeastern University. Bajpayee samarbeidet deretter med Paula Hammond, leder for MITs kjemiske ingeniøravdeling, som hadde vært banebrytende i bruken av nanopartikler for å levere medisiner til kreftsvulster.

I Grodzinsky-laboratoriet injiseres de medikamentholdige nanopartikler i dyrs ledd, akkurat som de ville vært hos menneskelige pasienter, sier han, og når de først er inne, hvis de brukes i riktig konsentrasjon, kan de bli inne. i mange uker, plassert i den fibrøse matrisen.

Gruppen har konsentrert seg om å levere to medisiner som allerede er godkjent for menneskelig bruk.

Den ene er det antiinflammatoriske deksametasonet, som også har blitt brukt med suksess for å behandle pusteproblemer hos noen sykehusinnlagte covid-19-pasienter. Den andre er insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1), et hormon som fremmer vekst av bein- og bruskvev og har blitt brukt hos barn født mindre enn normalt.

Deksametasonet reduserer nedbrytningen av brusk etter en skade, sier Grodzinsky, mens IGF-1 kan fremme vevsreparasjon.

Dyrestudier med IGF-1 er gjort i samarbeid med Hammond, og Grodzinskys laboratorium har utvidet denne eksperimentelle behandlingen til også å omfatte menneskelig vev, basert på prøver fra døde mennesker. Så langt har laboratoriet vært i stand til å skaffe deler av knebein, brusk og leddkapsel fra 45 givere, sier Garima Dwivedi, en postdoktor i laboratoriet.

Dwivedi og hennes kolleger legger prøvene i brønner innebygd i plastplater og holder dem metabolsk aktive. Deretter påfører de en mekanisk påvirkning som etterligner det som skjer ved en kneskade. Det frigjør inflammatoriske molekyler kjent som cytokiner og starter en prosess som ligner på det som skjer ved slitasjegikt.

Verdensrommet

I dette arbeidet legger forskerne nanopartikler i kulturmediet som bader vevsprøvene – en teknikk de også kan bruke i fremtidige eksperimenter på romstasjonen, som har blitt en magnet for forskere som studerer aldringssykdommer.

Forskere har visst i årevis at menneskelig vev eldes raskere i lav jordbane enn på jorden, selv om årsakene er noe mystiske. En analyse anslo at astronautenes muskler og bein atrofierer 10 ganger raskere i mikrogravitasjon.

Å finne ut hvordan man reparerer leddskader kan være avgjørende for fremtidige langsiktige romfart.

Med finansiering fra NIH og NASA sendte Grodzinskys laboratorium prøver av knebrusk-beinplugger og synoviumvev til ISS i 2019 og 2020. De håpet å finne ut om artrose-lignende sykdom kunne initieres i en tallerken for å simulere hva som skjer hos mennesker etter en kneskade – ved å bruke mikrogravitasjonsmiljøet til å utforske og eliminere de mekaniske prosessene på jobb – og for å prøve å behandle det med deksametason og IGF-1.

Foreløpige resultater har vært oppmuntrende, sier han. På den siste turen til ISS fant laboratoriet at begge stoffene reduserte skaden i mange av bruskprøvene.

Siden de fleste forskere i disse dager understreker at det sannsynligvis ikke vil være en eneste magisk kule, tror vi muligheten til å teste kombinasjoner av medikamenter in vitro er et viktig skritt fremover, sier Grodzinsky.

Arbeidet med mikrogravitasjon kan også gi utbytte for fremtidige romferder, sier Dwivedi. Astronauter, som trener intensivt i verdensrommet for å motvirke atrofien som muskler og bein har en tendens til å lide under vektløse forhold, har tre ganger større sannsynlighet for å få støtskader enn mennesker på jorden, sier hun, så det kan være avgjørende å finne ut hvordan man reparerer leddskader. for fremtidige langsiktige romfart.

Medfølende mentorskap

Grodzinsky virket alltid bestemt til å finne et hjem ved MIT.

Da han vokste opp på Long Island, hvor han gikk på offentlige skoler i den blomstrende etterkrigsforstaden East Meadow, besøkte han noen ganger sin eldre bror, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, på Burton House. Han husker at han tenkte: Dette ser bra ut for meg.

Han fortsatte med å få sin ScD under avdøde James Melcher, direktør for skolens Laboratory for Electromagnetic and Electronic Systems. Men snart kom en lavkonjunktur, og de eneste stillingene han ble tilbudt var en postdoktor i iskalde Saskatchewan og et assisterende professorat i musikk og ingeniørfag i Brasil. Mentorene hans - inkludert Ioannis Yannas, mest kjent for å ha oppfunnet kunstig hud - oppmuntret ham til å holde seg til og tilbød ham en lærerstilling innen elektroteknikk. Han har vært ved instituttet siden.

I 1995 opprettet MIT Center for Biomedical Engineering for å fremme forskning innen det som den gang var et nytt felt. Tre år senere ble Grodzinsky utnevnt til sin nåværende stilling som direktør. På det tidspunktet endret fakultetstilknytningen til det nyopprettede Institutt for biologisk ingeniørfag, med felles ansettelser innen EECS og maskinteknikk.

Grodzinsky mener enhver forskningssuksess han har oppnådd har vært et direkte resultat av de enorme doktorgradsstudentene og postdoktorene vi klarte å få ved MIT. De har på sin side hatt fremgang under hans medfølende mentorskap.

Det har vært en glede å jobbe med ham, først og fremst fordi han gir deg mye selvstendighet for at dine egne ideer kan utvikle seg, sier postdoc Dwivedi. Og uansett hvem du er og hvilket stadium av karrieren du er i, lytter han til deg med den største oppmerksomhet og respekt.

Grodzinsky og hans kone, Gail, nå en pediatrisk nevropsykolog ved Boston Children's Hospital, møtte å spille kammermusikk.

WEBB CHAPPELL

Hun setter også pris på hans personlige støtte. Da foreldrene hennes i India fikk covid i april, ga han meg helt fritid til å hjelpe til med å ta vare på dem, sier hun.

Grodzinsky har selv klart å unngå slitasjegikt, selv om han i en alder av 74 er i en førsteklasses risikokategori for sykdommen.

Kanskje, tenker han, er det fordi hans interesse som musiker har holdt ham smidig. Etter år med pianotimer ved Third Street Music School Settlement i New York, ble han hovedviolist for MIT Symphony Orchestra som en undergraduate. Han spilte også i frilans strykekvartetter etter endt ScD og møtte sin kone, Gail, som spilte kammermusikk.

Etter at han offisielt satte foten på campus som student i en alder av 18, sier han med et smil, på en eller annen måte har jeg aldri klart å finne en måte å forlate.

gjemme seg