211service.com
Pasientdød vil ikke forsinke forskning på hyllevare immunceller for å behandle kreft
Tilnærmingen kan behandle pasienter i nød raskere til en lavere pris, men det gjenstår spørsmål om sikkerhet. 8. september 2017
Bilde med tillatelse av Cellectis
En banebrytende terapi som bruker genetisk endrede immunceller for å behandle en ofte dødelig type blodkreft i barndommen passerte en viktig milepæl i august da U.S. Food and Drug Administration godkjente den. Den svært personlige behandlingen, kalt CAR-T-terapi, bruker pasientens egne immunceller og tar omtrent tre uker å produsere – to faktorer som gir prislappen på $475 000.
Lignende terapier er i pipelinen, men kostnaden og tiden det tar å lage hver dose kan sette disse livreddende behandlingene utenfor rekkevidde for pasienter som desperat trenger dem. For å løse disse problemene jobber akademiske og kommersielle laboratorier allerede med en nyere tilnærming – en som bruker immunceller fra en frisk donor i stedet for pasienten. Tanken er at disse behandlingene kan produseres i bulk og være lett tilgjengelige når en pasient trenger dem. Og en donorprøve kan hypotetisk lage et dusin – eller til og med hundrevis – av doser.
Det er et veldig attraktivt konsept, sier Bruce Levine, professor i kreftgenterapi ved University of Pennsylvanias Perelman School of Medicine som hjalp til med å utvikle CAR-T-celler. Det er tydeligvis pasienter i nød som vi ikke kan generere tilstrekkelige celler fra.
Disse terapiene, kalt hyllevare immunceller, har sine egne problemer. FDA stanset denne uken to kliniske studier av en hyllevareterapi utviklet av det franske bioteknologiselskapet Cellectis etter at en 78 år gammel pasient døde. Selskapet etterforsker fortsatt dødsfallet, og administrerende direktør André Choulika sier at han ikke er motløs av tilbakeslaget. Men tragedien understreker at disse terapiene ennå ikke er klare for beste sendetid, til tross for deres potensielle fordeler i forhold til personlig tilpassede CAR-T-terapier.
Personlig tilpassede CAR-T-terapier, som den som markedsføres av Novartis og som ble godkjent av FDA, er laget ved hjelp av pasientens egne T-celler, en type immuncelle. Pasientens T-celler blir fjernet og genetisk endret for å inneholde et nytt gen som koder for et protein – kjent som en kimær antigenreseptor eller CAR. Dette proteinet forteller en pasients T-celler å oppsøke og drepe kreftceller som har en spesifikk markør på overflaten. De modifiserte cellene infunderes deretter tilbake til pasienten (se 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
Behandlingen er avhengig av at pasienten allerede har nok immunceller å jobbe med, men det er ikke tilfelle for alle kreftpasienter. Tidligere behandling med kjemoterapi kan tømme disse cellene. Noen pasienters celler er kanskje ikke sunne nok for prosedyren, og spedbarn har heller ikke nok immunceller i kroppen ennå.
Selv når forskere er i stand til å trekke ut nok celler fra pasienter, fungerer ikke alltid produksjonsprosessen. Den uker lange ventetiden betyr også at pasienter med raskt utviklende kreftformer kan dø før de kan bli behandlet. I to av Novartis sine kliniske studier for det godkjente legemidlet Kymriah ble totalt 123 pasienter registrert, men 10 pasienter døde før de mottok behandlingen, ifølge data selskapet presenterte på et FDA-møte i juli. For ytterligere ni pasienter var ikke forskere i stand til å produsere terapien.
Isaac Ciechanover, administrerende direktør og president i Atara Biotherapeutics, som utvikler hyllevare immuncelleterapier for kreft, sier det å ha celler for hånden er en fordel for svært syke pasienter. Du vet ikke hva slags pasient som skal gå gjennom døren, sier han. Å kunne ha en bredde av celler tilgjengelig for pasienter innen dager etter behov er avgjørende.
En menneskelig T-celle fra immunsystemet til en frisk donor.
Cellectis tror den kan behandle disse pasientene med sine hyllevare eller universelle T-celler. Produksjonsprosessen ligner på tradisjonelle CAR-T-terapier, bortsett fra at selskapet bruker donorceller og legger til et ekstra trinn når cellene modifiseres utenfor kroppen. Selskapet bruker en genredigeringsmetode kalt TALENs for å slette reseptoren som T-celler vanligvis bruker for å oppdage invaderende molekyler.
Choulika sier at dette er nødvendig fordi du ikke bare kan injisere noens celler inn i en annen person. De donerte immuncellene kan gjenkjenne kroppens celler som fremmede og angripe dem. Normalt skal en T-celle foreta en undersøkelse inne i kroppen for eventuelle inntrengninger utenfra, sier han. Ved å fjerne den T-cellereseptoren, vil donorcellene forhåpentligvis ikke starte et angrep på mottakerens celler, noe som har vært et stort problem med hyllebehandlinger.
Dette var ikke tilfelle med pasienten som døde i Cellectis-studien, men han utviklet andre alvorlige bivirkninger tidligere sett i CAR-T-studier. Den eneste andre pasienten som er behandlet med terapien så langt, en 58 år gammel kvinne, opplevde lignende, men mindre alvorlige bivirkninger.
Det er en tragedie at denne pasienten gikk bort, men det er faktisk en indikasjon på at terapien kan virke, sier Levine. Hvis det ikke gjorde det, ville det ikke vært denne reaksjonen.
FDA har satt forsøkene på vent og Choulika sier at han ennå ikke er sikker på når de vil kunne gjenopptas, men han sier at selskapet undersøker årsaken til pasientens død. En mulig forklaring er at T-cellene fra friske pasienter kan være mer potente enn de fra syke pasienter, sier han.
Et sikkerhetsovervåkingstavle har anbefalt å senke dosen, som allerede var lavere enn mengden gitt i personlige CAR-T-forsøk. Å finne ut den riktige dosen av hyllevareceller for pasienter vil være en stor hindring for forskere som utvikler disse terapiene.
I mellomtiden jobber andre grupper med forskjellige hyllevaretilnærminger. Novartis har vist interesse for hyllebehandlinger, og Kite Pharma, nylig kjøpt opp av Gilead for 11,9 milliarder dollar, følger ideen.
San Diego-baserte Fate Therapeutics har inngått samarbeid med Michel Sadelain ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center for å utvikle hyllevare CAR-T-celler avledet fra induserte pluripotente stamceller - celler avledet fra blod eller hud som er omprogrammert til en embryonisk-lignende tilstand . Disse stamcellecellene har evnen til å bli til alle typer spesialiserte celler i kroppen, inkludert immunceller. Fate Therapeutics CEO Scott Wolchko sier ideen er å dyrke sunne T-celler fra en enkelt linje med stamceller, som deretter kan klones og utvides når det er nødvendig.
Stamcelleavledede immunceller kan imidlertid være flere år fra kliniske studier. Induserte-pluripotente stamceller kan forårsake svulster, og bare begrenset testing av disse terapiene har blitt gjort hos mennesker. FDA har ennå ikke godkjent en stamcellebasert behandling.
Enda en tilnærming som går inn i kliniske studier, bruker snart en annen type immunceller, kjent som naturlige drepeceller. Katy Rezvani, professor i stamcelletransplantasjon og cellulær terapi ved MD Anderson Cancer Center, trekker ut disse cellene fra donorblod og konstruerer dem til å fungere som CAR-T-celler for å bekjempe kreft. Hun sier at denne metoden kan være langt rimeligere enn personlig CAR-T-terapi.
Jeg ser for meg at vi vil kunne lage flere produkter fra én enhet, og vi kan fryse dem ned slik at vi kan ha de klare til å gå for pasienter, sier Rezvani.
Men før disse nye terapiene er testet i flere pasienter, vet forskerne ennå ikke om de vil fungere like bra som personlig tilpassede CAR-T-terapier.