211service.com
Legen av nesten tapte årsaker
Som leder for programmet for udiagnostiserte sykdommer ved National Institutes of Health, tar William Gahl ’72 på seg de forvirrende sakene som legemiddelfirmaer ikke vil berøre. 26. februar 2020
Dr William Gahl Jared Soares
Donna Appell var en ung, livredd mor da hun tok telefonen i hjemmet sitt på Long Island og ringte National Institutes of Health i Washington, DC.
Datteren hennes, Ashley, ble født med en sjelden genetisk lidelse kalt Hermansky-Pudlak syndrom, en potensielt dødelig form for albinisme hvis virkninger kan omfatte problemer med blodpropp og lungeskade. Vi var desperate, fordi hun var ekstremt syk og blødende og var et veldig sykt barn, minnes Appell. Jeg er sykepleier, og jeg var på jobb en dag og en av legene sa: Ashleys sak er en NIH-sak.
Appell kalte derfor en av verdens mest prestisjefylte medisinske forskningsinstitusjoner. Jeg gråt på telefonen til operatøren, og jeg ble rutet til denne legen, og det var Dr. Gahl, husker hun. Det var et utrolig øyeblikk. Jeg følte at jeg hadde nådd Gud.
Mennesker som lider av sjeldne sykdommer, og deres familier, føler seg ofte forlatt av et medisinsk etablissement definert av det praktiske og økonomiske innen medisin, et system rettet mot å finne tilnærminger som vil kurere det største antallet pasienter.
Men William Gahl ’72 fokuserer på det eksepsjonelle, det tilsynelatende fluksede, det ukjente. Beregningene hans er forskjellige.
Både en barnelege og en biokjemisk genetiker, Gahl har tilbrakt nesten fire tiår ved NIH, hvor han har blitt verdens mest fremtredende ekspert på sjeldne metabolske sykdommer. Han var klinisk direktør for National Human Genome Research Institute i 16 år, han har skrevet eller medforfatter 511 fagfellevurderte artikler, og listen over utmerkelser han har vunnet – inkludert American Medical Associations høyeste, Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Tjenesten – får ikke plass på én enkelt side. Hans jevnaldrende kaller ham en superdiagnostiker.
Donna Appells 33 år gamle datter, Ashley, ble diagnostisert med Hermansky-Pudlak syndrom som barn. Edmund J. Coppa
I dag leder han programmet for udiagnostiserte sykdommer ved NIH, som han mer eller mindre på egenhånd lanserte i 2008 med rundt 280 000 dollar i startfinansiering. Så langt har Gahl og hans kolleger i programmet oppdaget 23 nye genetiske lidelser og sykdomsfenotyper.
Appell husker fortsatt tydelig hennes første samtale med Gahl, da hun beskrev datterens tilstand.
Han var veldig interessert, men målt, og han ba meg skrive opp de andre sakene jeg kjente til. Det var rundt 20 den gangen, sier hun. Jeg følte at det var livets sjanse.
Gahl inviterte til slutt Ashley til NIH, hvor hun ble indekssaken - den første personen med Hermansky-Pudlak studert av senterets forskere. Denne undersøkelsen utløste til slutt en endring i medisinsk forståelse av sykdommen. I løpet av flere tiår identifiserte Gahl og hans kolleger tre av de ni genene som nå er kjent for å forårsake Hermansky-Pudlak og bestemte tilstandens naturhistorie, eller progresjon. Denne forskningen tillot dem å finne variasjonene som fører til arrdannelse i lungevev kjent som lungefibrose, som gjør det vanskelig å puste og er den vanligste dødsårsaken for de med visse typer Hermansky-Pudlak.
Han er også medisinsk styremedlem i Hermansky-Pudlak Syndrome Network, som Appell startet og fortsetter å drive.
Han er så stor i universet sitt, men glemmer aldri at vi er her. Han svarer oss veldig kjapt og svarer på alle de dumme spørsmålene mine, sier Appell. Han kom til vår første årlige konferanse, som vi hadde i stua vår. Han kommer fortsatt til vår årlige konferanse. Det er vår 27. Han har aldri gått glipp av en - på 27 år.
Gahl og kollegene hans samarbeider for tiden med andre forskere om en lovende kur mot lungefibrosen assosiert med Hermansky-Pudlak. Etter å ha fullført prekliniske studier, studerer Gahls laboratorium det nå i en dyremodell, og planlegging for kliniske studier er neste gang. Forskerne håper at det en dag kan hjelpe pasienter som Ashley, som fylte 33 år i desember. Da hun først kom til NIH, ble folk med Hermansky-Pudlak mystifisert av tilstanden deres og hadde ikke håp om en kur. Gahls arbeid har gitt dem en klar vei fremover - og en tro på at en kur er mulig. Det kan også hjelpe den større populasjonen av pasienter hvis lungefibrose har andre årsaker.
Dette er litt komplisert
Som verdens største kliniske forskningssykehus, pulserer NIH Clinical Center med løfte og intensitet. Gahl, 69, går gjennom de triste, trange korridorene med den atletiske peilingen til bryteren han gikk på videregående skole og college. På hjørnekontoret sitt i 10. etasje har han M&M’er på skrivebordet for besøkende og en pose potetgull i en halvlukket skuff. Hans kone, Mary, som han har fire barn med, jobber på en videregående skole og har advart ham om å dele ut godbiter uten skikkelig hygiene. Han holder nå M&M-ene i en tutkrukke og fyller den med en trakt for å unngå all manuell kontakt. Hun trodde jeg skulle bli en skikkelig lege, sier han og smiler skjevt. Noe som ikke gikk.
Gahl har en krukke med M&M'er på skrivebordet sitt for besøkende. Jared Soares
Gahls skrivebord er dekket av papirer og bøker og fluorescerende Post-it-lapp-påminnelser. Dataskjermen hans sitter på to enorme volumer av De metabolske og molekylære baser av arvelig sykdom — Bibelen for biokjemiske genetikere, først skrevet av hans mest innflytelsesrike professor ved MIT, John Stanbury. Gahl bidro til senere utgaver.
Da jeg var på MIT, ønsket jeg å gjøre medfødte feil i stoffskiftet, som er handelsbetegnelsen for biokjemisk genetikk, sier Gahl, med loafed føtter hvilende på kanten av en skuff mens han lener seg tilbake i stolen. Han var faren til det, og på MIT jobbet jeg i laboratoriet hans. Jeg fikk endelig skrevet et par kapitler.
Da han vokste opp i Milwaukee-området, var Gahl først i klassen sin alle de 16 kvartalene han gikk på Jesuit Marquette High School. Hvert kvartal hadde de utmerkelsesmøter, minnes hans yngre bror Robert Gahl ’74, som fulgte ham til MIT og nå er familielege i øst-sentrale Wisconsin, hvor han fortsatt foretar husbesøk. Bill gikk opp på scenen så mange ganger at de begynte å kalle dem «Bill Gahl Assemblies».
Moren vår lot oss ikke få et stort hode. Hun fortalte oss: 'Du skal ikke skryte - du skal bruke gaven din,' legger han til. Bill bruker gaven sin.
Ved MIT fullførte Gahl alle de nødvendige timene for hovedfaget i biokjemi på tre år. Så han begynte å ta medisinske kurs ved Harvard, forteller broren. Han trengte ikke å ta en haug med klasser, fordi han alltid visste mer enn professorene der borte. Etter at han ble uteksaminert fra MIT, gikk han rett til medisinstudiet ved University of Wisconsin, og jobbet med doktorgraden samtidig.
Det er mange mennesker som er smartere enn jeg er i verden, men å jobbe hjelper meg å forstå ting. Jeg kan ikke ligge på stranden. Jeg jobber lørdag og søndag. Det er da du får ting gjort.
Gahl tilskriver sine prestasjoner ganske enkelt hardt arbeid. Det er mange som er smartere enn jeg er i verden, men det å jobbe hjelper meg å forstå ting, forklarer han. Jeg kan ikke ligge på stranden. Jeg jobber lørdag og søndag. Det er da du får ting gjort.
Han setter seg opp i stolen og snur seg mot datamaskinen for å starte en forklaring på hvordan han utfører sin forskning. Først finner vi genet, han starter.
Så tar han en pause. Ved å intuitere mangelen på biokjemiekspertise hos personen han snakker med, prøver han å finne den best mulige måten å kommunisere kompleksiteten til medisinsk genetikk – hvordan etterforskningsjakten på tvers av 3,2 milliarder basepar i det menneskelige genomet fører til kilden til en sykdom som ingen har noen gang diagnostisert før. Dette er litt komplisert, sier han.
Hvorfor ikke?
Gahl begynte på MIT som hovedfag i matematikk, men ble frarådet det ganske tidlig, sier han. Mens han jobbet i Stanburys laboratorium og tok biokjemi- og biologikurs, fant han en vei i det begynnende feltet av medisinsk genetikk som appellerte til hans søkende, forskningsorienterte sinn. Det var fascinerende for meg å se at alle disse veiene jeg studerte var årsakene til sykdom, sier han. Det var også et serviceproblem. Jeg ønsket å bli lege for å fremme omsorgen for pasienter, og jeg så en god inngang til det som var ganske akademisk. Hans iver etter å gå all-in på akademikerne gjorde ham til noe av en anomali. De fleste medisinstudenter unngår dette, sier han. De ønsker ikke å huske stier. Kollegene hans sier nå at han har en forbløffende evne til å huske sykdomsveier etter behov. Det, sier Gahl, kom fra timen hans ved MIT.
Med sin MD og PhD i hånden drev Gahl med forskning og undervisning i pediatriavdelingen ved University of Wisconsin–Madison da han søkte om et stabsstipend ved Interinstitute Medical Genetics Program ved NIH i 1981.
I løpet av det neste tiåret hadde han funnet den biokjemiske årsaken til cystinose, en sjelden sykdom der en aminosyre kalt cystin akkumuleres i noen organer, oftest nyrene. Før Gahls oppdagelse førte til utviklingen av en effektiv behandling, var den dødelig. I 1989 var han sjef for Human Genetics Branch ved National Institute of Child Health and Human Development. I 2002 ble han klinisk direktør for National Human Genome Research Institute, leder av instituttets biokjemiske genetikkseksjon, og leder for det intramurale programmet til Office of Rare Diseases.
Sjefene mine fortsatte å slutte, spøker han om at han steg i gradene.
I løpet av de første årene ved NIH ble Gahl venn med Stephen Groft, som fungerte som en forbindelse med FDA og var en nøkkelarkitekt bak Orphan Drug Act av 1983, som gir farmasøytisk industri insentiver til å investere i forskning på medikamenter også for populasjoner liten for å love storfortjeneste. Han og jeg var nære fordi vi begge elsker sjeldne sykdommer, sier Gahl.
Groft forklarte til Gahl at 6 % av samtalene til NIH fra offentligheten er fra folk som ikke vet nøyaktig hva som er galt med dem, til tross for årevis som har søkt behandling ved store medisinske sentre rundt om i landet. De fleste er desperate etter hjelp.
Det vanskeligste er å få en diagnose, sier Groft. Før du får diagnosen, vet du ikke hva du skal gjøre. Du kan behandle symptomene, men det er det beste du kan gjøre. Når du har fått en diagnose, kan du se etter andre forskningsprotokoller rundt om i verden, finne pasientgrupper eller en naturhistorisk studie.
Groft sikret seg til slutt finansiering som ville hjelpe Gahl med å lansere programmet for udiagnostiserte sykdommer (UDP) i 2008. Det scrappy-programmet startet med bare noen få ansatte, så Gahls hovedutfordring var å få hjelp fra forskere og leger for å lese flommen av søknader som kom inn hver dag. år. (Av de rundt 400 som kommer gjennom, aksepterer programmet omtrent 125.)
William Gahl ved National Institutes of Health Jared Soares
Vi ble oversvømmet av diagrammer, husker Gahl. Jeg måtte stole på kollegene mine. Da det til slutt ble for tyngende, fikk Gahl mer midler og begynte å ansette egne ansatte. Han er nå oppe i rundt 30.
Pasienter som er akseptert i programmet kommer til NIH for fem dager med evaluering av teamet av forskere Gahl har samlet. Mye av arbeidet gjøres etter at pasienten går, da forskerne går i gang med den tidkrevende prosessen med å gjennomgå de genetiske dataene. (Av de mer enn 1200 som er tatt opp i programmet, har mer enn 300 fått diagnoser.)
Klinisk nevrolog Camilo Toro, en UDP-ansatt, sier at Gahl ikke er som den prototypiske akademiske legen ved en konvensjonell undervisningsinstitusjon – eller til og med ved NIH. Han har en utrolig medmenneskelighet som bryter mange barrierer som man finner i sammenheng med arbeidet vårt, sier han. Vi diskuterer veldig, veldig komplekse saker. Du sitter rundt bordet med 10 kolleger og alle sier «Nei, det kan ikke gjøres» eller «Dette eksperimentet er umulig.» Alle kommer med en grunn til at noe ikke kan gjøres. Når det er Bills tid, sier han: 'Hvorfor ikke? Hva skulle det til?
På CV-en hans, som er på 35 sider, forekommer ordet vi oftere enn noe annet pronomen.
Han nøler ikke med å gi forfatterskap til en kollega, sier Toro. Han er utrolig sjenerøs med disse tingene.
Du sitter rundt bordet med 10 kolleger og alle sier «Nei, det kan ikke gjøres» eller «Dette eksperimentet er umulig.» Når det er tid for Bill, sier han: «Hvorfor ikke? Hva skulle det til?
Hvordan være et menneske
UDPs første store gjennombrudd var å finne den genetiske årsaken til en uvanlig vaskulær sykdom som rammer ni personer, inkludert fem søsken fra Kentucky og Ohio.
Familiemedlemmer kom til UDP og klaget over smerter i bena og sa at det gjorde vondt å gå. Forskerne tilskrev dette til en utilstrekkelig tilførsel av blod til bena, forårsaket av forkalkning i blodårene. Men det var også et spesielt uvanlig funn: nye kar utviklet seg i pasientenes ben for å levere blod. Det var så uvanlig at UDP tok imot pasientene med en gang.
Da legene fikk vite at foreldrene til søsknene var tremenninger, satte de seg på de omtrent 1 % av pasientenes genom som stammet fra en felles stamfar. I den brøkdelen av genomet vil enhver mutasjon som oppstod være tilstede på begge kopier (alleler) av genet der det ligger, og sannsynligvis ødelegge genfunksjonen. De fant til slutt en slik biallel mutasjon og demonstrerte at den forårsaket sykdommen.
Dette nål-i-høystakk-scenariet kan høres ut som en sjeldenhet at det knapt har noen anvendelse utover disse pasientene. Men funnet kan bety en bedre forståelse av andre sykdommer som involverer forkalkning, inkludert vaskulær sykdom, og resultatene ble publisert i New England Journal of Medicine.
Forskerne kom opp med et uhåndterlig navn for lidelsen: arteriell forkalkning på grunn av mangel på CD73.
Vi satt og tenkte: Hva kan vi kalle det? Fordi akronymet er ACDC, sier Gahl. New England Journal of Medicine ville ikke godta det, men vi fortsetter å kalle det ACDC for å være idioter.
Et krus med tittelen på AC/DC-låten Highway to Hell sitter på skrivebordet hans.
Funnet og dets publisering sementerte programmets rykte og bidro til å skape momentum for å bygge et nasjonalt nettverk av 12 forskningssentre og et internasjonalt nettverk av sjeldne sykdommer i 16 land. På en nylig ukedag forberedte Gahl seg på å fly til Paris for å tale på en konferanse i International Rare Diseases Research Consortium, hvor han gjorde en vellykket appell om støtte for å etablere en liste over sjeldne sykdommer som vil bli anerkjent internasjonalt.
Men hans tilstedeværelse er alltid etterspurt hjemme på NIH. Etter at UDP ble lansert, ble rundene hans der så populære at alle som ønsket å lytte ikke ville passe inn på pasientens rom. Så nå blir pasientene fraktet til et større møterom, hvor han gjennomfører et nattbordsintervju. Jeg tror det lærer litt medisin, men det lærer også hvordan man skal være lege, sier han. Og, kanskje enda bredere, hvordan være et menneske.
I dag er UDP-rundeøkter alltid fullpakket med studenter og praktikanter som er ivrige etter å bli løslatt fra laboratoriets grenser og lære av en NIH-helt som også tilfeldigvis er uvanlig imøtekommende og vittig. En gang kom brannvakten og ba noen om å gå fordi lokalet var så stappfullt.
Den generelle ideen er å gi kontekst til arbeidet - at det er et mål som er mye større enn å få Western blotet eller sekvenseringen gjort, sier Toro. Det er for å formidle til unge studenter at det er et menneske på slutten av pipetten.
Ved å kjemme gjennom milliarder av basepar i det menneskelige genomet, jobber Gahl med å avdekke mysteriene til eksepsjonelt sjeldne sykdommer. Men i den sjeldenheten, mener han, vil UDP gjøre nye gjennombrudd for biokjemi, cellebiologi og medisin . Bill er i stand til å hjelpe med å identifisere og fikse ting genetisk, sier broren. For hele menneskeheten. Han gjør det på verdensbasis.
Men for Bill Gahl er det mye mer enkelt enn som så. Jeg er lege, sier han.
Han kikker på klokken og beklager. Det er en kollegas bursdag, sier han, og unnskylder seg for kake.