211service.com
Kreftlotteriet
Å finne tydelige mutasjoner i svulster og målrette mot disse kreftformene med nøyaktig utvalgte medisiner er den nyeste fronten i krigen mot kreft. Nå må forskerne bare finne ut hvorfor det ikke fungerer for alle. 12. desember 2016
I sin 30 år lange kamp mot brystkreft trodde Carmen Teixidor at hun hadde opplevd all behandling legene kunne kaste på sykdommen. Hun hadde gjennomgått flere anfall med stråling og flere kurer med hormonbehandling. Hun prøvde cellegift en gang, for omtrent 25 år siden, men det reduserte livskvaliteten så mye at hun har prøvd å unngå det siden. Hun hadde også flere operasjoner, og hun utviklet en redsel for øyeblikket da hun kom ut av narkose og ble bevisst, nesten uunngåelig for å høre dårlige nyheter. Det var slik hun først fikk vite, sommeren 1985, at etter at leger hadde funnet en stor svulst i venstre bryst hadde de følt seg tvunget til å utføre en mastektomi.
Absolutt redsel, husker hun, og stirrer ned i gulvet i leiligheten hennes i New York. Det er aldri et godt tidspunkt for en kreftdiagnose, men for Teixidor kom det akkurat da karrieren som kunstner hadde begynt å ta fart - to av hennes skulpturer i naturlig størrelse var anskaffet for eiendommen til Rockefeller University, og hun hadde nylig fullførte et veggmaleri på Harlem Hospital. En slank kvinne nå i 70-årene, grått hår samlet i en ungdommelig hestehale, hun har taklet den ene gjentakelsen etter den andre, underkastet seg medisinske verktøy fra skalpellen til, sist og kanskje mest usannsynlig, molekylet.
Denne historien var en del av januar 2017-utgaven vår
- Se resten av saken
- Abonnere
Teixidor la knapt merke til da legene hennes ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York høsten 2013 analyserte en liten bit av svulsten hennes og sekvenserte DNA i kreftcellene hennes. De gjorde dette, som et økende antall akademiske kreftsentre gjør, for å se etter avslørende mutasjoner som kan drive ondartet vekst. Enkelte av disse mutasjonene er mål for en ny generasjon spesialdesignede legemidler.
Som det viste seg, hadde Teixidors svulst faktisk flere medisinsk interessante mutasjoner. Men det var en hake: ingen eksisterende stoff var spesielt rettet mot hennes. Høsten 2013 var det ikke spesielt bekymringsfullt, fordi kreften hennes, til tross for mange tilbakefall, så ut til å være under kontroll. Og så endret alt seg.
David Hyman er en onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
For to år siden, sier hun, var det en veldig dårlig gjentakelse. Hun kunne kjenne svulster stikke ut fra baksiden av skallen hennes. En annen svulst slo rot i kjeven hennes. Det var svulster i nakken hennes, og skanninger avslørte mer i bein og bekken. Det var en ny og illevarslende fase av sykdommen som har skygget henne så lenge. Men da onkologen hennes ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York anbefalte et kurs med kjemoterapi, nektet Teixidor. Jeg ble veldig deprimert av tanken på at jeg måtte velge mellom ingenting og cellegift, innrømmer hun.
Ettersom Teixidors kreft hadde endret seg, hadde imidlertid vitenskapen også endret seg. En av mutasjonene i svulstene hennes matchet nå målet for et eksperimentelt medikament som ble testet hos Sloan Kettering og andre steder. Selv mens en akademisk debatt raste om verdien av presisjonsmedisin ved kreft (en nylig vitenskapelig kritikk beskrev det som presisjonsonkologisk illusjon), meldte Teixidor seg inn i den kliniske studien, og hun begynte å ta stoffet på sensommeren 2015. I løpet av uker , kunne hun kjenne at svulstene gikk tilbake – og bildeskanninger bekreftet senere at de hadde det.
Bemerkelsesverdige resultater som hennes har vært, spørsmål om presisjon onkologi irriterende leger, forskere, helseforsikringsselskaper og de mer enn 1,6 millioner amerikanere som vil få en kreftdiagnose i år. Hvor mange pasienter kan ha nytte av DNA-sekvensering av svulstene deres? Hvem vil ha tilgang til denne medisinske tilnærmingen, som er usedvanlig dyr? Hvor mye er samfunnet villig til å betale for den lille undergruppen av pasienter som evt
fordel?
FINNE MÅL
Helt siden Human Genome Project har forskere drømt om å bruke presis, personlig molekylær informasjon for å veilede diagnostisering og behandling av menneskelig sykdom. Visjonen er enkel: Å kjenne DNA-sekvensen til mennesker med spesielle sykdommer bør avsløre mutasjonene som produserer disse sykdommene og tilby lokkende mål for medisiner designet for å angripe dem. Dessverre overgår biologisk kompleksitet fortsatt medisinsk kunnskap. Selv om forskere håpet at et begrenset antall vanlige mutasjoner ville forklare et bredt spekter av menneskelig sykdom - hjertesykdom, høyt blodtrykk, diabetes, schizofreni - har det stort sett ikke holdt sant.
Ettersom Teixidors kreft hadde endret seg, hadde vitenskapen også endret seg.
Kreftbehandling er imidlertid et lyspunkt i denne skuffende historien. Tumorer viser vanligvis genetiske avvik som tilbyr potensielle mål for medikamenter. Lenge før det var utbredt snakk om presisjonsonkologi, var målrettet terapi blitt en stor aktør på kreftklinikker. I 1998 godkjente Food and Drug Administration et medikament for en undergruppe av brystkreftpasienter hvis tumorceller viste en spesielt hyperaktiv versjon av et overflatemolekyl kjent som HER-2-reseptoren. Herceptin var den første målrettede kreftbehandlingen, og den fikk selskap av to andre storfilmer, Gleevec (som målrettet en mutasjon i en form for leukemi) i 2001 og Zelboraf (som målrettet en mutasjon i melanom) i 2011.
Suksessen til disse medikamentene ga opphav til håp om at med DNA-sekvensering som ble relativt billig og tilgjengelig, kunne genomet til enhver svulst utvinnes etter ledetråder om hvordan man direkte kan angripe dens spesifikke mutasjoner. Det, i et nøtteskall, er den animerende ideen bak presisjonsonkologi: leger kan biopsi en svulst, analysere dens DNA-sekvens og identifisere mutasjoner – noen av dem vil gjøre kreften sårbar for allerede godkjente molekylære medisiner. Der leger en gang slet med å behandle brystkreft eller hudkreft, ville mutasjonen, ikke opprinnelsesvevet, bli sykdommens grunnleggende kjennetegn.
Det høres nesten uimotståelig ut. Men forskere som håpet å finne ut at hver kreftform har en genetisk akilleshæl, har oppdaget at biologien til kreftmutasjoner er langt mer komplisert. Faktisk har en av Carmen Teixidors leger vært i forkant med å demonstrere hvor komplisert det er.
KURVKURV
I april 2012 begynte leger ved 15 ledende kreftsentre i USA og Europa å registrere pasienter i en av de første store kliniske studiene for å teste et grunnleggende premiss for presisjonsmedisin ved kreft. Studien bygde på kunnskap utviklet i løpet av det foregående tiåret og viste at halvparten av alle pasienter med melanom, den dødelige hudkreften, hadde en spesiell genetisk endring i et gen som kalles BRAF . Denne mutasjonen gjorde melanomceller sårbare for Zelboraf. Legemidlet var ikke en kur, og var ikke engang effektivt hos alle pasienter, men hos noen pasienter stoppet det midlertidig spredningen av denne svært ondartede kreften. David Hyman, en av Teixidors leger ved Sloan Kettering, ledet et internasjonalt team av forskere som så etter den samme mutasjonen i andre kreftformer enn melanom. De ønsket å lage en kurv av pasienter – individer som hadde mutasjonen, uavhengig av krefttype – og deretter behandle dem med stoffet.
Sloan Kettering's Hyman peker på en svulst sett på en MR-skanning.
Resultatene av den studien, publisert i New England Journal of Medicine i august 2015 både oppmuntret og advarte onkologimiljøet. Hyman og hans kolleger identifiserte pasienter med BRAF-mutasjonen som hadde lungekreft, tykktarmskreft, skjoldbruskkjertelkreft og andre former for sykdommen. I noen tilfeller virket stoffet; i andre tilfeller, noe overraskende, gjorde det det ikke. Hos personer med ikke-småcellet lungekreft, for eksempel, fant mer enn 40 prosent at stoffet bremset utviklingen av sykdommen deres. Men hos pasienter med tykktarmskreft som hadde den samme mutasjonen, hadde stoffet ingen effekt i det hele tatt.
Et objektglass som inneholder farget kreftvev fra en biopsi.
Den blandede meldingen bekymret onkologer som Michael Kolodziej, nasjonal direktør for administrert omsorgsstrategi for Flatiron Health, et dataanalyseselskap som prøver å sile meldinger fra elektroniske helsejournaler. Realistisk sett, for mange pasienter vil ikke dette være nyttig for dem, sier han. For andre kan det være det viktigste du kan gjøre. Og jeg kan ikke skille det ene fra det andre akkurat nå.
Slike spørsmål som dette florerer. De fleste av mutasjonene som finnes i kreft er svært sjeldne, og den medisinske betydningen av mange av dem er uklar. Noen mutasjoner kan behandles; andre er ikke det, eller i det minste ikke ennå. Dessuten har behandlingene ikke vært jevnt vellykkede. En undergruppe av pasienter reagerer, men responsene er vanligvis kortvarige; mange mennesker svarer ikke i det hele tatt.
Forskere prøver nå å finne ut hvorfor. Omtrent samtidig som Hyman og hans kolleger publiserte resultatene sine sommeren 2015, lanserte National Cancer Institute en stor og ambisiøs studie for å teste ideen om å matche en spesifikk mutasjon, i enhver form for kreft, med en passende målrettet terapi. . Den pågående studien involverer 24 forskjellige underprotokoller, som hver ser på molekylære endringer i en spesifikk vei som stoffene målretter mot. Det involverer mer enn 3000 pasienter. NCI sørger for at svulstene deres blir sekvensert, og når forskere identifiserer en match – omtrent 22 prosent av tiden fra oktober – sender den det riktige stoffet direkte til kreftsenteret som behandler pasienten.
Jeg tror vi finner ut av dette. Men det er ikke en slam dunk.
Barbara Conley, ved NCI, mener at noe av skepsisen til presisjonsonkologi er berettiget. Jeg tror vi finner ut av det etter hvert, sier hun. Men det er ikke en slam dunk. Hyman er ikke uenig. Men han påpeker at etter hvert som flere svulster blir sekvensert, og mer målrettede legemidler utvikles og testes, forbedres presisjonsonkologien raskt. En pasient på rett sted til rett tid kan finne ut at en mutasjon som ikke er terapeutisk relevant den ene dagen kan behandles den neste. Og med et trykk på tastaturet kan Hyman nå finne enhver pasient i Sloan Kettering sitt system som har en bestemt mutasjon.
LOTTERI VINNER
Våren 2013 hadde Carmen Teixidor en tumorbiopsi, men da forskere ved Sloan Kettering så etter vanlige steder med kreftmutasjoner (kjent som hot spots), fungerte ikke sekvenseringstesten. De gjentok testen oktober etter, og denne gangen viste resultatene at Teixidors tumor-DNA hadde flere mutasjoner, inkludert en i et gen kalt AKT1. Dessverre var det ingen behandling for det på det tidspunktet - mutasjonen var ikke, i lingo av presisjonsmedisin, handlingsdyktig. I likhet med andre pasienter ved Sloan Kettering, fikk hun imidlertid svulst-DNA-dataene sine inn i en database som var tilgjengelig for hovedforskeren i enhver klinisk studie ved sykehuset som planla å teste et medikament mot noen av mutasjonene hennes.
AKT-mutasjonen ble først identifisert som en årsak til kreft i 2006, og flere legemiddelfirmaer utviklet AKT-hemmere. De første forsøkene i den generelle befolkningen av kreftpasienter var stort sett mislykket, sier Hyman, men å matche stoffet til pasienter med den sårbare mutasjonen kan forbedre sjansene for en respons. Et av selskapene som jobbet med AKT-hemmere var AstraZeneca, og selskapet leverte et eksperimentelt medikament kalt AZD5363 for en klinisk studie hos Sloan Kettering og andre steder. Da Hyman tok fatt på den målrettede AKT-rettsaken i 2014, dukket navnet til Carmen Teixidor opp på dataskjermen hans. Med fremmarsj på feltet tok vi på en måte igjen henne, sier Hyman.
En laboratorietekniker returnerer DNA-prøver til en fryser med lav temperatur på Sloan Kettering.
I september 2015 begynte Teixidor å ta piller som var rettet mot AKT-mutasjonen som var tilstede i hennes raskt spredte kreft. Til å begynne med opplevde hun svekkende bivirkninger, så legene hennes justerte dosen. Etter det var svaret hennes så raskt at effektene var bokstavelig talt til å ta og føle på. Vi fikk positive resultater nesten umiddelbart, sier hun. Etter flere ukers behandling, husker hun, kunne hun ikke lenger føle svulstene: De forsvant. Hyman legger til: Det er ganske typisk for det vi ser når en målrettet terapi fungerer. Det fungerer veldig raskt.
Knappe to måneder senere presenterte forskere foreløpige resultater fra AKT-studien på et møte i American Association for Cancer Research. Meldingen fra interimanalysen, ifølge Hyman: Flertallet av pasientene har hatt en viss grad av tumorregresjon på denne terapien. Teixidors svar, la han til, har vært spesielt langvarig, og legene hennes ser nå på DNA-sekvensen til tumorcellene hennes for å finne ledetråder til hvorfor kreften hennes har vært spesielt følsom for behandlingen.
På et nylig besøk hos Hymans gruppe på Sloan Kettering, stilte Teixidor et spørsmål som få pasienter hadde stilt om det eksperimentelle stoffet. Jeg spurte om langsiktige bivirkninger, sa hun. Svaret: ingen vet egentlig.
VERDT DET?
Teixidor var heldig som ble behandlet ved et stort akademisk senter. Ikke alle kreftsentre er posisjonert til å dra nytte av de siste fremskrittene innen tumorgenomikk – en ulikhet som nylig ble erkjent av tjenestemenn i president Obamas Cancer Moonshot-prosjekt. De aller fleste amerikanere har ikke lett tilgang til presis krefttesting, bemerket de i en rapport utstedt i september, siden onkologiske kliniske studier tilbys hovedsakelig ved store akademiske kreftsentre og ikke ved lokale kreftsentre der de fleste kreftpasienter får behandlingen.
En robot forbereder prøver i et laboratorium på Sloan Kettering.
Sekvensering av svulster er faktisk fortsatt en relativt uvanlig praksis. Harold Varmus, en tidligere NIH-direktør og nå professor ved Weill Cornell Medical College, sier at en av de store tapte mulighetene innen kreftgenomikk er hvor få pasienter som får det gjort. Medicare dekker ikke denne typen DNA-sekvensering, og det gjør heller ikke de fleste helseforsikringsselskaper. Kostnaden er ikke ubetydelig: svulstsekvensering kan løpe fra $600 til $1000 per biopsi, avhengig av hvem som gjør det. Men Varmus påpeker at det allerede er billigere enn noen standardfunksjoner for kreftbehandling, for eksempel flere avbildningstester. Disse kreftpasientene ender opp med å ha dusinvis av bildeskanninger - CT-skanninger, PET-skanninger, MR-er, sier han. Hver av disse testene koster vanligvis $500 til $5000.
Databaser hos Sloan Kettering betyr at tumorinformasjon er lett tilgjengelig.
Kostnaden for sekvensering er imidlertid bare en del av grunnen til at presisjonskreftmedisin er dyr. Målrettede terapier kan lett koste 10 000 dollar i måneden. Forsikringsselskaper dekker dem ikke alltid, gitt usikkerheten om hvor mange pasienter som sannsynligvis vil dra nytte av det.
Vinay Prasad, en onkolog ved Oregon Health and Science University i Portland, beregnet nylig at bare 1,5 prosent av pasientene med tilbakevendende, ubehandlebare solide svulster sannsynligvis ville ha nytte av målrettede terapier – som for mange ville forlenge deres overlevelse med bare noen få måneder . Til tross for hypen rundt sjeldne tilfeller der pasienter reagerer dramatisk, skrev han i Nature, har de fleste med kreft ikke nytte av presisjonsstrategien. En annen onkolog, Howard West ved det svenske kreftinstituttet i Seattle, stiller spørsmål ved måten forskere feirer de få suksessene uten å diskutere nevneren til alle pasientene som behandles for å oppnå disse suksessene. Han legger til: Ja, det er noen få vinnere. Men det er akkurat som et lotteri. Er det verdt å bruke millioner av dollar på testing for å finne de fire pasientene du ellers ikke ville ha funnet?
Denne kritikken mystifiserer forskere som Razelle Kurzrock, fra Moores Cancer Center ved University of California, San Diego. Kurzrock og hennes kolleger analyserte nylig resultatene fra hundrevis av kliniske studier og hevder at når målrettede legemidler ble riktig tilpasset spesifikke tumormutasjoner, viste pasienter betydelig økte responsrater og progresjonsfri overlevelse, et mål på tiden før en kreft begynner å spre seg igjen. . Det er klart, sier hun, at det er et stort flertall av krefttyper som reagerer.
Forskningen hennes, først ved MD Anderson Cancer Center i Houston og nå ved UCSD, tyder på at pasienter allerede drar nytte av neste generasjons sekvensering og matchede legemidler. Man kan få fenomenale responser, sier hun og legger til at svarprosenten har økt enda mer når leger bruker kombinasjoner av målrettede terapier.
Håpet er at når flere data er på plass, vil et økende antall kreftpasienter bli hjulpet. Hyman siterer en genetisk endring som vises hos omtrent 1 prosent av lungekreftpasientene. I mars i fjor godkjente FDA et medikament som dramatisk har forlenget livet til disse pasientene, ifølge Hyman. Å ikke lete etter den mutasjonen hos de 225 000 amerikanerne som diagnostiseres med lungekreft hvert år, sier han, ville være ensbetydende med rasjonering av helsetjenester.
Teixidors leger gransker DNA-sekvensen etter ledetråder.
Vi kan ikke gå unna dette, sier han. Selv om det ikke påvirker 100 prosent av pasientene, selv om det påvirker 1 prosent eller 5 prosent eller 10 prosent – er det nok.
Uansett prosenter, har Carmen Teixidor vært takknemlig. En nylig onsdag ettermiddag satt hun ved datamaskinen sin og rant gjennom digitale filer fulle av kunst. En nåværende serie med arbeider, forklarte hun, begynner med tett fokuserte, én tomme kvadratiske fotografier av hennes egen hud; hun endrer deretter de første bildene – rynker og alt – ved å speilvende og digitalt manipulere dem for å lage fantastiske stoffer og fantastiske tredimensjonale former som vaser og blomster.
Under den samtalen bemerket hun at det å leve med kreft så lenge hadde vært en form for frigjøring. Hva er livet, spurte hun, hvis du ikke kan føle kanten? I november i fjor fortalte imidlertid legene henne at kreften hennes hadde begynt å vokse igjen, noe som gjorde fremtiden hennes litt mer usikker. Akkurat nå, sier hun med en sørgelig latter, vil jeg helst ikke føle det.
Teixidor fortsetter kampen mot kreft.
Stephen S. Hall, en vitenskapsforfatter med base i New York, underviser i vitenskapskommunikasjon og journalistikk ved New York University.