211service.com
Kirurger knuser rekorder med organtransplantasjoner fra gris til primat
Med økonomisk støtte fra en bioteknologileder hvis datter kan trenge en lungetransplantasjon, har amerikanske forskere knust rekorder innen xenotransplantasjon, eller organtransplantasjoner mellom arter.
Forskerne sier at de har holdt et grisehjerte i live i en bavian i 945 dager og rapporterte også lengste nyrebytte noensinne mellom disse artene, som varer i 136 dager. Eksperimentene brukte organer fra griser humanisert med tillegg av så mange som fem menneskelige gener, en strategi designet for å stoppe organavstøting.
De GM-grisene produseres i Blacksburg, Virginia, av Revivicor, en avdeling av bioteknologiselskapet United Therapeutics. Dette selskapets grunnlegger og co-CEO, Martine Rothblatt, er en kjent fremtidsforsker som for fire år siden begynte å bruke millioner på å forsyne forskere med griseorganer og har raskt blitt den største kommersielle støttespilleren for forskning på xenotransplantasjon.
Rothblatt sier at målet hennes er å skape en ubegrenset tilførsel av transplanterbare organer og å gjennomføre den første vellykkede gris-til-menneske lungetransplantasjonen innen få år. En av døtrene hennes har en vanligvis dødelig lungetilstand som kalles pulmonal arteriell hypertensjon. I tillegg til GM-griser, driver selskapet hennes forskning på vevskonstruerte lunger og kryokonservering av organer. Vi gjør xenotransplantasjon fra det som så ut som et slags problem på Apollo-nivå til bare en ingeniøroppgave, sier hun.
Mer: Den neste store GMO-debatten
Noen forskere er enige med Rothblatt i at de siste resultatene betyr at gris-til-menneske-transplantasjoner er plausible. Jeg tror det er mulig; det bør vurderes, sier Leo Bühler, en sveitsisk transplantasjonskirurg i Genève. Han sa at han ville transplantere et genetisk konstruert griseorgan inn i en pasient i dag, dersom pasientens situasjon var desperat nok.
Og det er desperate saker. Faktisk dør tusenvis av mennesker hvert år mens de venter på transplantasjonslister. Donerte menneskelige organer er knappe, og mange som blir tilgjengelige ender ikke opp med å hjelpe noen. Det er fordi et hjerte eller en nyre varer bare noen timer pakket i is, slik at organer ikke kan nå andre enn de nærmeste pasientene.
Vi ønsker å få orgler til å gå ut av samlebåndet, et dusin per dag, sier Rothblatt. I 2011 betalte selskapet hennes rundt 8 millioner dollar for å overta Revivicor, og hun har skissert planer for et anlegg som kan avle opp 1000 griser i året, komplett med et kirurgisk teater og en helikopterplass slik at organer kan skyves dit de trengs.
Problemet med xenotransplantasjon er at dyreorganer setter i gang en voldsom immunrespons. Selv kraftige medisiner for å blokkere immunangrepet kan ikke stoppe det helt. I et kjent tilfelle fra 1984 fikk en nyfødt i California kjent som Baby Fae et bavianhjerte. Men det varte bare tre uker før det mislyktes. Menneskekroppen reagerer enda sterkere på grisevev, siden griser er genetisk fjernere. Alle menneskelige tester av griseorganer er avsluttet raskt og dårlig. En kvinne i Los Angeles som fikk griselever i 1992 døde innen 34 timer. Sist gang en lege transplanterte et grisehjerte inn i en person, i India i 1996, ble han arrestert for drap.
Forskere fortsetter å jobbe med griser fordi de er klare, og organene til unge griser har omtrent riktig størrelse. For å overvinne avvisningsproblemet begynte forskerne å prøve å genmodifisere dyrene. Et stort skritt kom i 2003 da David Ayares, en av grunnleggerne av Revivicor, skapte griser hvis organer manglet et sukkermolekyl som normalt bekler blodårene deres. Det molekylet var den største synderen bak det som kalles hyperakutt avvisning, som nesten øyeblikkelig hadde ødelagt transplanterte griseorganer.
Det hjalp å fjerne sukkermolekylet. Men det var ikke nok. Tester på aper viste at andre former for organavstøtning fortsatt skadet grisevevet, om enn langsommere. For å bekjempe disse effektene har teamet til Ayares laget griser med flere og flere menneskelige gener. For eksempel produserer ett gen som er lagt til den menneskelige versjonen av trombomodulin, et molekyl som forhindrer koagulering i blodårene. Selv om griser har sin egen versjon av trombomodulin, har den feil form og fungerer ikke riktig med menneskeblod.
Vi legger til de menneskelige genene til grisen slik at du har organet som undertrykker immunresponsen, i stedet for å måtte gi en enorm dose med immundempende midler, sier Ayares. Innen neste år vil noen av grisene ha så mange som åtte tilførte menneskelige gener. Disse genetiske endringene gjør organene deres mer kompatible med en menneskekropp, men dyrene ser fortsatt ut og fungerer som vanlige griser.
Det er ikke lett å genmanipulere grisene. Det er utfordrende å sette inn menneskelige gener og vanskelig å få dem til å fungere riktig. Du prøver å legge alle genene dine i én pakke slik at de går til ett sted i genomet, sier Bruno Reichart, professor ved Universitetet i München, som leder et tysk konsortium som utvikler transgene griser. Det er veldig tungvint. Å skape en god gris er egentlig som å vinne i lotto.
I USA har ledende transplantasjonskirurger vært i møte med Revivicor med noen måneders mellomrom for å planlegge hvilke gener de ønsker å legge til neste gang. Siden i fjor har noe av genteknologien blitt utført i samarbeid med Synthetic Genomics, et California-selskap startet av DNA-sekvenseringsgründer J. Craig Venter. Rothblatt investerte 50 millioner dollar i Venters selskap i 2014, og det har begynt å designe og bygge genetiske tillegg og sette dem inn i griseceller. Det overlates til Revivicor å produsere smågriser fra disse konstruerte cellene ved å bruke kloning.
Noen personer som er involvert i prosjektet er mer forsiktige enn Rothblatt om hvor raskt det kan lykkes. Hver gang du lindrer ett avvisningsproblem, kommer et annet bak. Du skreller tilbake ett lag og det er et annet lag under, sier Sean Stevens, som driver det syntetiske biologiprogrammet for pattedyr for Synthetic Genomics. Ingen er så naive at de tenker: «Å, vi kjenner alle genene – la oss legge dem inn og vi er ferdige.» Det er en iterativ prosess, og ingen jeg kjenner kan si om vi skal gjøre to, eller fem, eller 100 iterasjoner.
Likevel krediterer kirurger de genetisk forbedrede grisene noen nylige suksesser. Muhammad Mohiuddin, en transplantasjonskirurg og forsker ved National Heart, Lung, and Blood Institute, i Bethesda, Maryland, sier at et hjerte fra en av Revivicors griser varte i to og et halvt år inne i en bavian. Denne milepælen, nådd forrige måned, overgikk en tidligere rekord på 179 dager, oppnådd av Massachusetts General Hospital. Også denne sommeren sa transplantasjonseksperter ved University of Pittsburgh at de hadde holdt en bavian i live med en av Revivicors svinenyrer i mer enn fire måneder. Det satte rekord for den lengste livsopprettholdende xenotransplantasjonen mellom en gris og en primat.
Hjertetransplantasjonene var ikke livsopprettholdende, men heterotopiske – grisehjertet var festet til bavianens sirkulasjonssystem og var i stand til å slå, men det trengte ikke å gjøre arbeidet med å pumpe blod, siden bavianens eget hjerte forble på plass. Mohiuddin sier at grisehjertet ga ut først da han bestemte seg for å slutte å gi bavianen de nye immunblokkerende medisinene han hadde brukt. Vi tror det kunne ha pågått for alltid, sier han. Jeg vil si at 60 prosent av forbedringen skyldtes organet, og 40 prosent på grunn av bedre medisiner.
Reichart kaller overlevelsen til disse grisehjertene et stort gjennombrudd. Han sier: Det gir oss alle håp om at hjerte-xenotransplantasjon fungerer. Disse hjertene forble normale - det er utrolig. Imidlertid tror han ikke at noen bør forutsi når en transplantasjon til mennesker kan skje. Det er fordi kirurger fortsatt trenger å erstatte en bavians hjerte med et fra disse grisene og vise at det holder dyret i live. Det ville ikke være alvorlig å gi en tidslinje for bruk hos mennesker, sier han.
Mohiuddin sier at han snart vil begynne å prøve å erstatte bavianhjerter helt. Organene han brukte før hadde tre genetiske endringer, men de neste vil ha sju. Hvis de overlever, så kan vi vurdere kliniske studier, sier han. De første menneskelige mottakerne forventes å være spesielle tilfeller, som noen som trenger et organ som en bro til en menneskelig donor blir tilgjengelig.
Lungetransplantasjoner vil være vanskeligere, siden lungene er gjennomsyret av blodårer og sterkt utsatt for immunsystemet. Så langt varer transplantasjoner bare noen dager, sier Rothblatt. Hun har finansiert forskning ved University of Maryland, der griselunger blir perfusert med menneskeblod i laboratoriet som en måte å måle immunresponsen på. Hun vil ha genmodifiserte lunger av personlige årsaker, på grunn av personlig sorg, sier Reichart. Jeg synes det er en flott ting, men lungene er veldig vanskelige.
Transplantasjonskirurger sier at en av de største hindringene de møter er de enorme kostnadene ved å utføre xenotransplantasjonseksperimenter. En enkelt transplantasjonsoperasjon koster 100 000 dollar og involverer åtte personer. Så er det kostnadene ved å holde primatene, byråkrati med dyreforskrifter og begrensede offentlige tilskudd. Det er der Rothblatts personlige interesse og formuen hennes har gjort en forskjell, sier de. Det er hun som har forynget feltet, sier Mohiuddin. Hun har pengene og et personlig tilknytning. Hun ønsker å få det gjort raskt.