Jakten på å finne ut om hjernens mutasjoner påvirker mental helse

I årevis har forskere forsøkt å finne et gen for tilstander som schizofreni, Alzheimers og autisme. Men den virkelige kilden kan ligge i et mye mer komplekst genetisk puslespill.

Av

• Roxanne Khamsi arkivside

25. august 2021

Tony Luong

Da Mike McConnell bestemte seg for hva han ville bruke karrieren sin på å jobbe med, var han 29, inspirert til å begynne på doktorgraden – og brøt flatt. Han hadde lært fra biologitimene sine at immunceller i kroppen konstant omorganiserer sitt eget DNA: det er det som lar dem beskytte oss ved å lage reseptorer i de riktige formene for å binde seg til invasive patogener. Da han avsluttet en mastergrad i immunologi i Virginia på slutten av 1990-tallet, ble han besatt av det over øl med romkameratene sine. Plutselig klikket denne ideen på en måte, minnes McConnell. Hvis genomorganisering hjalp immunsystemet til å fungere, hvor ellers kunne det skje? Hva med hjernen? Ville det ikke vært greit om nevroner også gjorde noe sånt? han tenkte.

På den tiden antok de fleste forskere at celler i det normale nervesystemet hadde identiske genomer. Men McConnell så gjennom den vitenskapelige litteraturen og fant ut at han ikke var den eneste som var på sporet av dette spørsmålet: en nevrovitenskapsmann ved navn Jerold Chun ved University of California, San Diego, jobbet allerede med det. Han skrev til Chun og overtalte ham til å la ham bli med i laboratoriet hans på vestkysten. Det var bare ett problem: McConnell hadde ikke råd til å komme dit.

Denne historien var en del av september 2021-utgaven vår

• Se resten av saken
• Abonnere

Han var allerede en utsultet doktorgradsstudent, uten penger til å fikse sin Navy 1966 Mustang - og som den første personen i familien som gikk på college, hadde han ikke tilgang til mange ressurser. Jeg hadde ingen som skulle slippe noen flytteutgifter i fanget eller noen av den slags ting, forklarer han. Chun ga ham 1000 dollar for å reparere den ødelagte bilen og komme seg over landet slik at han kunne begynne å teste hypotesen sin.

Ved å bruke spesielle fargestoffer for å farge kromosomene til nevroner fra museembryoer og voksne mus, håpet McConnell å finne ut at nevronene hadde gjennomgått samme type genetisk omorganisering som sett i immunceller, noe som ga mangfold i stedet for de perfekte kopiene de fleste forskere ville ha forventet. I stedet fortsatte han å finne hjerneceller som hadde feil antall kromosomer.

Mike McConnell har brukt sin karriere på å lære om hjernens mosaikk: Vi tok denne sprø ideen på alvor.

NOAH WILLMAN

Dette var en overraskelse. Når celler deler seg, replikerer de DNA-et sitt for dattercellene. Noen ganger blir kopier av gener ved et uhell lagt til eller tapt, noe som - i motsetning til omstokkingen i kromosomene som er gunstig for immunsystemet - ble antatt å være en enormt skadelig feil. Det var ikke fornuftig at nevroner kunne overleve en så gigantisk endring i deres genetiske materiale. Men McConnell fant stadig avvikende nevroner med ekstra eller manglende kromosomer. Til slutt måtte han revurdere vitenskapelige antakelser. Vi tok den gale ideen på alvor, sier han. En postdoktor i laboratoriet ved navn Stevens Rehen hadde ekspertise i å dyrke nevronene for studier, noe som gjorde det mulig å analysere dataene.

UCSD-teamets eksperimenter, publisert i 2001, viste at sentralnervesystemet for utvikling av museembryoer inneholdt ikke perfekte genetiske kopier . I stedet foreslo forskerne at omtrent en tredjedel av nevronene fra hvert museembryo i gjennomsnitt hadde mistet et kromosom eller fått et ekstra. Resultatet var det som er kjent som en genetisk mosaikk. Mens mange av disse cellene ikke overlevde, kom noen inn i hjernen til voksne mus. McConnell, Chun og deres medforfattere lurte på hva en slik genetisk mosaikk kan bety. Kanskje hos mennesker kan det være en medvirkende årsak til nevrologiske lidelser, eller til og med psykiatrisk sykdom. Uansett var det en tidlig anelse om at den konvensjonelle forestillingen om genetisk identiske hjerneceller var feil.

På den tiden søkte forskere som søkte å forstå biologien til psykiske lidelser hovedsakelig på jakt etter genetiske mutasjoner som hadde oppstått nær unnfangelsesøyeblikket og dermed ble reflektert i alle en persons celler. Det hadde dukket opp fristende ledetråder om at et enkelt gen kan være ansvarlig for visse forhold. I 1970, for eksempel, ble det funnet at en skotsk tenåring med uberegnelig oppførsel hadde et ødelagt genområde - og det viste seg at hans slektninger med psykiske lidelser viste den samme anomalien. Det tok tre tiår å isolere feilen, som forskerne kalte DISC1 (for forstyrret-i-schizofreni). Til tross for rundt 1000 publiserte forskningsartikler, er spørsmålet om DISC1 – eller et hvilket som helst annet enkelt gen – involvert i schizofreni fortsatt mye diskutert . En håndfull andre gener har også blitt undersøkt som mulige skyldige, og en studie av hele menneskets genom pekte på mer enn 120 forskjellige steder hvor mutasjoner så ut til å øke risikoen for sykdommen. Men etter dette omfattende søket etter et schizofreni-gen, ikke noe enkelt gen eller mutasjon studert så langt ser ut til å ha stor nok innflytelse til å bli sett på som en definitiv årsak - ikke engang DISC1.

Faktisk har forskere kjempet i søket etter spesifikke gener bak de fleste hjernesykdommer, inkludert autisme og Alzheimers sykdom. I motsetning til problemer med noen andre deler av kroppen vår, er det store flertallet av hjernesykdommer ikke knyttet til et identifiserbart gen, sier Chun, som nå er ved Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute i La Jolla, California.

Men UCSD-studien antydet en annen vei. Hva om det ikke var et enkelt defekt gen - eller til og med en serie gener - som alltid forårsaket kognitive problemer? Hva om det kan være de genetiske forskjellene mellom cellene?

Forklaringen hadde virket langsøkt, men flere forskere har begynt å ta den på alvor. Forskere visste allerede at de 85 milliarder til 100 milliarder nevronene i hjernen din fungerer til en viss grad sammen – men det de ønsker å vite er om det er en risiko når noen av disse cellene kan synge en annen genetisk melodi.

Gøter dogmet

McConnell, nå 51, har nå brukt mesteparten av sin karriere på å prøve å svare på dette spørsmålet. Han virker tilbakelent til å begynne med med sitt korte professorale skjegg, firkantede briller og litt surfer. Men det er en intensitet også: han ser litt ut som en yngre versjon av Hollywood-stjernen Liam Neeson, med dystre, livlige øyne og rynket panne. Etter å ha oppnådd doktorgraden, pakket McConnell sekken igjen og flyttet til Boston for å starte en postdoktorstilling ved Harvard Medical School. Men han var rastløs. Han likte ikke det kaldere klimaet og lengtet tilbake til California og se på dataene han hadde funnet der om genetiske forskjeller i hjernen. Jeg trodde mosaikk var det mest interessante jeg kunne jobbe med, husker han, og feier endene av det brune håret bak ørene, og en vinter i Boston fikk meg til å savne San Diego.

Han begynte å korrespondere med Rusty Gage, en nevroforsker ved Salk Institute for Biological Studies i San Diego. Gage var også interessert i genetisk mangfold, men han var mest kjent for å presse på mot et annet vitenskapelig dogme. Folk hadde lenge antatt at voksne aldri laget nye nevroner, men Gage hadde ledet en gruppe som publiserte en artikkel på slutten av 1990-tallet med detaljer om bevis på nyfødte celler i en hjerneregion kalt hippocampus.

Publikasjonen – som etablerte bevisene for det som kalles voksennevrogenese – ga ham et rykte som en maverick som ikke var redd for å stå bak provoserende ideer.

Ikke så lenge etter at UCSD-teamet publiserte sin artikkel om mosaikk i hjernen, hadde Gage truffet et annet fenomen som kunne forklare hvordan genetisk mangfold oppstår i nervesystemet.

Det var allerede kjent at celler hadde biter av DNA som kalles lange sammenflettede kjernefysiske elementer, eller LINJER, som hopper rundt genomet. Gage og hans kolleger viste at disse også kunne få mosaikk til å dukke opp. I ett eksperiment utviklet mus utviklet for å bære menneskelige DNA-elementer kjent som LINE-1s genetisk forskjellige celler i hjernen deres som et resultat.

Akkurat som med sitt arbeid med nevrogenese, møtte Gage først skepsis. Ideen om at LINE-er – som mange anså for å være søppel-DNA – kunne forårsake genetisk mangfold i hjerneceller var i strid med den rådende visdommen. Vi visste at vi skulle støte på et sagbruk, minnes han.

Men Gage og hans samarbeidspartnere fortsatte å pløye fremover etter flere bevis. Etter gnagerstudien så han og lagkameratene på menneskehjernen. Fire år senere publiserte de en analyse av postmortem-prøver, som fant det LINE-1s virket spesielt aktive i menneskelig hjernevev .

McConnell hadde korrespondert med Gage om alt dette, inkludert kromosomvariasjonen han hadde funnet i musens nevroner mens han jobbet i Chuns laboratorium. I begynnelsen av 2009 hadde han sikret seg et stipendiat med Gage ved Salk Institute. Der lette de etter bevis for det samme fenomenet i menneskelige nevroner, og etter bare noen få år fant de det.

Som en del av eksperimentet, som dukket opp i Science i 2013, brukte de en ny teknologi kalt encellet genomsekvensering. Teknikken kunne isolere og lese ut DNA fra individuell celler; inntil da hadde forskerne kun vært i stand til å analysere utvunnet genetisk materiale fra samlede celleprøver.

Ved å bruke postmortem frontale cortex-prøver fra tre friske individer, brukte de metoden på dusinvis av nevroner og fastslo at opptil 41 % av cellene hadde enten manglende eller ekstra genkopier. Denne variasjonen var rikelig, konkluderte de, og det bidro til mosaikken av genetiske forskjeller i hjernen.

I stedet for å være genetisk ensartet, viser det seg, er hjernen vår full av genetiske endringer. Vi er forbi historien om hvorvidt det skjer eller ikke, sier Gage. Disse mosaikkhendelsene finner sted. Dette minner veldig om hvor jeg var med voksennevrogenesen. Da alle endelig var enige om at det skjedde, måtte vi finne ut hva det gjorde.

Utvide søket

Etter å ha publisert data fra menneskelige hjerner, følte ikke McConnell at han ønsket å gå tilbake til å studere mus. Så da det var på tide for ham å sette opp sitt eget laboratorium ved University of Virginia, satte han umiddelbart ut for å finne prøver fra mennesker. Jeg brukte de tre første årene som adjunkt på å prøve å finne hjerner, minnes han.

Et par år etter at han landet i Virginia, fikk oppdraget med å forstå konstellasjonen av mutasjoner i hjernen et viktig løft. National Institute of Mental Health ga 30 millioner dollar til et konsortium inkludert Gage, McConnell og andre slik at de kunne fortsette å undersøke somatisk mosaikk. (Somatic, fra gresk for kropp, refererer til mutasjoner som oppstår i løpet av en persons levetid, snarere enn i sædcellene eller eggcellene til individets foreldre.)

Nettverket inneholdt forskergrupper som så på de ulike effektene av genetisk mosaikk. Gage og McConnell var en del av en undergruppe fokusert på sammenhengen med psykiatrisk sykdom. De utviklet en plan for å se etter forskjellige mekanismer for mosaikk ved å bruke det samme settet med hjerneprøver.

Avgjørende, de fikk menneskelig prøver. Vevsbiopsier av postmortem hjerner fra individer med schizofreni ble sendt fra et depot i Baltimore, Lieber Institute for Brain Development, til hvert av de tre teamene.

En del av hver ble sendt til Gages gruppe i California for å bli undersøkt for LINE-1-er som kan ha forårsaket genetisk variasjon i mosaikk. En annen del ble sendt til McConnells team i Virginia for å se etter genetiske mosaikker forårsaket av slettet eller duplisert DNA i genomet.

Den resterende tredjedelen av hver prøve gikk til enda et laboratorium, ledet av John Moran ved University of Michigan i Ann Arbor, som undersøkte om celler som får små DNA-sekvensfeil veldig tidlig i utviklingen, kan føre til dannelsen av store hjerneregioner med samme mutasjon.

Det er en voksende liste over hjernetilstander der mosaikk virkelig ser ut til å ha en rolle. Det har 'nådd bevis for autisme, epilepsi og hjerneovervekstforstyrrelser,' sier McConnell.

I januar publiserte en stor gruppe forskere inkludert medlemmer av konsortiet en artikkel i Nature Neuroscience som beskrev hvordan de brukte maskinlæring å analysere data om postmortem hjerneceller fra flere personer som hadde hatt schizofreni. Forskerne foreslo at LINE-er begynner aktivt å mutere hjerne-DNA tidlig i fosterutviklingen - og fant tilfeller der LINE-1-er hadde bombardert minst to genregioner knyttet til nevropsykiatriske lidelser.

McConnell forventer at denne typen funn vil akselerere. Han sier at store forbedringer i genetisk sekvensering de siste årene nå gjør det mulig for forskere å oppdage DNA-feil på individcellenivå mye raskere. For et par år siden pleide det å ta fire laboratoriemedlemmer på McConnells team to uker for å sekvensere 300 hjerneceller individuelt. I dag kan ett teammedlem som jobber alene utføre enkeltcellesekvensering på 2000 celler på tre dager. Det har vært en game-changer, sier han.

Men å finne mutasjoner er ikke det samme som å etablere en årsakssammenheng mellom dem og sykdom. Den sporadiske og varierende naturen til mosaikkmutasjoner gjør det definitivt å koble dem til sykdom til en komplisert virksomhet. Kolleger har advart ham mot å jage vindmøller i et oppdrag som McConnell selv beskriver som litt quixotisk.

Ukjent farvann

Jakten på å forstå hvordan mosaikkgenmutasjoner kan påvirke psykiatrisk sykdom strekker seg mye lenger tilbake enn arbeidet til forskere som McConnell. Han bemerker at for flere tiår siden fant folk merkelige kromosomavvik ved psykiatriske sykdommer, hovedsakelig i blodprøver.

Men hvis du ser på den historien, vil du se at de som undersøker rollen til mosaikkgenmønstre i mental helse har hatt feilstarter. En av de tidligste saksrapportene dukket opp for flere tiår siden: våren 1959 begynte en 19 år gammel kvinne i Sør-England å strippe papiret av veggene på det nyinnredede rommet sitt. En måned senere brente hun alle klærne og stakk av til kystbyen Brighton. Hennes uberegnelige oppførsel forsterket seg til det punktet at hun ble innlagt på et psykiatrisk sykehus, hvor legene diagnostiserte henne med schizofreni. De undersøkte blodet hennes og så etter de 46 oppviklede kromosombuntene inne i hver celle. Det de fant overrasket dem: omtrent en femtedel av cellene hennes manglet ett av de to X-kromosomene som kvinner vanligvis bærer. Kvinnens leger var usikre på om hennes mosaikk var en faktor i hennes psykiatriske lidelse. Det er en håndfull andre tilfeller av kvinner som, i likhet med den britiske pasienten, manglet sin andre X i noen celler, og som også hadde schizofreni. Men koblingen forblir ren spekulasjon.

Selv om det fortsatt er for tidlig å si hvordan mosaikkgenmutasjoner i hjernen kan påvirke schizofreni, er det en voksende liste over hjernetilstander der mosaikk virkelig ser ut til å ha en rolle. For eksempel avdekket en sentral studie fra 2012 av Harvard-genetikeren Christopher Walsh og hans kolleger bevis på at somatiske mutasjoner var grunnårsaken til noen former for epilepsi.

Relatert historie

Hvorfor føler du deg ensom? Nevrovitenskap begynner å finne svar. En nevroforskers jakt på ensomhet kan hjelpe oss å bedre forstå kostnadene ved sosial isolasjon.

Kanskje den største mengden data om genmosaikk – og derfor det mest lovende utviklingsområdet – blir generert fra studier av autisme. Ulike forskningsgrupper, inkludert Walshs, har funnet bevis på at så mange som 5 % av barn med autismespekterforstyrrelse har potensielt skadelige mosaikkmutasjoner. Nylig, i januar, Walsh – sammen med konsortiummedlemmer som Rusty Gage – publiserte en studie avdekke bevis på at visse typer mutasjoner oppstår mer vanlig hos personer med autisme. De så på postmortem hjerneprøver fra 59 personer med autisme og 15 nevrotypiske individer for sammenligning, og fant at de i den første gruppen hadde et uventet høyt antall somatiske mutasjoner i de genetiske områdene som kalles forsterkere. Disse regionene bidrar til å stimulere produksjonen av gener, noe som førte til at forskerne spekulerte i at mosaikkmutasjoner der kan øke en persons risiko for å utvikle autisme.

Og selv om hjerneceller ikke antas å dele seg aktivt som celler i andre vev, ser de ut til å utvikle seg til mer en genetisk mosaikk etter hvert som vi blir eldre. I 2018 analyserte teamet ledet av Walsh nevroner tatt fra hjernen til 15 personer fra fire måneder til 82 år gamle, samt ni personer med lidelser knyttet til for tidlig aldring. De konkluderte med at de somatiske endringene i DNA som skaper en mosaikk akkumuleres sakte men ubønnhørlig med alderen i den normale menneskelige hjernen . En ny studie fra Walshs gruppe, som fortsatt er under fagfellevurdering, antyder at mens menneskelige nevroner begynner med hundrevis av slike mutasjoner i hvert genom, fortsetter mutasjoner å bygge med en hastighet på opptil 25 per år for livet. På dette grunnlaget beregnet han og lagkameratene at nevroner hos eldre individer inneholder et sted mellom 1500 og 2500 mutasjoner per celle. Vi tror at dette er en viktig ny måte å se på aldring og vanlige former for nevrodegenerasjon som Alzheimers sykdom, sier Walsh.

Britiske forskere som ser spesifikt etter somatiske varianter av gener assosiert med nevrodegenerative lidelser som Parkinsons og Alzheimers antyder at en gjennomsnittlig voksen har 100 000 til 1 million hjerneceller med patologisk muterte gener . Det neste trinnet er å forstå om og hvordan disse mutasjonene faktisk har en innflytelse.

Å identifisere koblingen mellom mosaikk i hjernen og ulike medisinske tilstander handler imidlertid ikke bare om å forklare hvordan disse sykdommene oppstår. Et av de største håpene er at det kan hjelpe å innlede nye terapeutiske tilnærminger. Det skjer allerede med en tilstand, en ofte ubehandlet form for epilepsi kjent som fokal kortikal dysplasi. Hjernen til personer med denne lidelsen har avslørende flekker av uorganiserte vevslag, og pasienter gjennomgår noen ganger kirurgi for å fjerne disse hjerneområdene i håp om å redusere anfallene.

En studie publisert i 2018 av forskere ved Korea Advanced Institute of Science and Technology fant mosaikkmutasjoner i disse unormale hjerneflekkene som overstimulerte visse cellesignalveier. Legemidler som demper denne overaktiviteten, kalt mTOR-hemmere, er verdt et forsøk , ifølge forskere.

Jeg tror det stort sett er ukjent farvann, sier Orrin Devinsky, som leder en pilotforsøk for et medikament for å behandle fokal kortikal dysplasi ved New York University Langone Medical Center. Det er noen få områder hvor vi har gjort virkelige fremskritt ... men jeg tror at med det større feltet har bakken knapt blitt rørt.

På kanten

Tjue år etter at han startet, forblir Mike McConnell like fascinert som alltid av spørsmålet om hvordan genetiske mutasjoner ervervet etter unnfangelse eller fødsel kan forme oppførselen vår. Min interesse ble egentlig: Hva gjør uteliggere? sier han, med California-tonen som han tok med seg tilbake til østkysten. Hva gjør to eneggede tvillinger til totalt forskjellige mennesker?

I løpet av den tiden har mye endret seg. Han har giftet seg og slått seg ned, han har mottatt priser fra slike som US National Academy of Medicine, og han er ikke en nødlidende student lenger. Han byttet nylig kyst igjen, og flyttet laboratoriet sitt til Lieber Institute, som er hjemsted for mer enn 3000 hjerner – en av verdens største samlinger .

Og han tror vi er på randen av et gjennombrudd.

Selv om koblingene mellom mutasjoner og mentale tilstander ikke er avgjørende, føler forskere på feltet nå at de har samlet en masse data for å vise at det å ha genetisk forskjellige celler absolutt kan påvirke helsen vår. Somatisk mosaikk i hjernen har nådd bevis for autisme, epilepsi og hjerneovervekstsforstyrrelser, sier McConnell.

Bevisene fortsetter i mellomtiden å akkumulere at mange mennesker har betydelig mosaikkhjerner. En 2018-analyse antyder at rundt 1 av 100 personer har skadelig mosaikk genetisk forskjell som påvirker betydelige hjerneområder. Med andre ord, de har en del av hjerneceller som har en mutasjon som ikke sees i omkringliggende celler. Men selv om det er stadig mer solide bevis for at mosaikkgenmønstre i hjernen bidrar til epilepsi og autisme, er det ikke nok data ennå til å implisere dem i schizofreni.

McConnell har beholdt troen på at studier av menneskelige hjerner vil avsløre om noen smaker av mosaikkmutasjoner også bidrar til den sykdommen - mutasjoner som kan peke mot nye behandlinger. Enten kommer jeg til å ha et eureka-øyeblikk, eller så er dette bare noe som skjer og det er ingen klar kobling til sykdom, sier han. Alltid optimisten håper han å lykkes der andre har mislyktes ved å sortere gjennom flommen av genetiske data som strømmer inn om hjernecellene han analyserer. Hvis det er et signal der, sier han, tror jeg at jeg kommer til å se et snev av det i det kommende året.

Roxanne Khamsi er en vitenskapsjournalist basert i Montreal. Denne historien ble støttet av et rapporteringsstipend gjennom Genetics and Human Agency Journalism Fellowship .

gjemme seg