211service.com
I fremtiden vil vi ikke redigere genomer – vi vil bare skrive ut nye
Hvorfor redesign av den ydmyke gjæren kan starte den neste industrielle revolusjonen. 16. februar 2018
NYU School of Medicine
I det minste siden tørste sumerere begynte å brygge øl for tusenvis av år siden, Homo sapiens har hatt et tett forhold til Saccharomyces cerevisiae , den encellede soppen bedre kjent som ølgjær. Gjennom gjæring var mennesker i stand til å utnytte en mikroskopisk art for våre egne formål. I disse dager produserer gjærceller etanol og insulin og er arbeidshesten til vitenskapslaboratoriene.
Det betyr ikke S. cerevisiae kan ikke forbedres ytterligere - i hvert fall ikke hvis Jef Boeke har sin vilje. Direktøren for Institute for Systems Genetics ved New York Universitys Langone Health, Boeke leder et internasjonalt team på hundrevis dedikert til å syntetisere de 12,5 millioner genetiske bokstavene som utgjør en gjærs cellegenom.
I praksis betyr det at man gradvis erstatter hvert gjærkromosom – det er 16 av dem – med DNA produsert på kjemiske synthesizere i komfyrstørrelse. Mens de går, effektiviserer Boeke og samarbeidspartnere ved nesten et dusin institusjoner gjærgenomet og setter inn bakdører for å la forskere stokke genene etter ønske. Til slutt vil den syntetiske gjæren – kalt Sc2.0 – være fullt tilpassbar.
I løpet av de neste 10 årene kommer syntetisk biologi til å produsere alle slags forbindelser og materialer med mikroorganismer, sier Boeke. Vi håper at gjæren vår kommer til å spille en stor rolle i det.
Tenk på prosjektet som noe sånt som Henry Fords første bil – håndbygget og foreløpig unikt. En dag kan vi imidlertid rutinemessig designe genomer på dataskjermer. I stedet for å konstruere eller til og med redigere DNAet til en organisme, kan det bli enklere å bare skrive ut en ny kopi. Se for deg designeralger som lager drivstoff; sykdomssikre organer; selv utdødde arter gjenoppstod.
Jef Boeke leder et forsøk på å lage gjær med et menneskeskapt genom. NYU School of Medicine
Jeg tror dette kan være større enn romrevolusjonen eller datarevolusjonen, sier George Church, en genomforsker ved Harvard Medical School.
Forskere har tidligere syntetisert de genetiske instruksjonene som driver virus og bakterier. Men gjærceller er eukaryote - noe som betyr at de begrenser genomet sitt i en kjerne og samler dem i kromosomer, akkurat som mennesker gjør. Genomene deres er også mye større.
Det er et problem fordi syntetisering av DNA fortsatt ikke er på langt nær så billig som å lese det. Et menneskelig genom kan nå sekvenseres for 1000 dollar, mens kostnadene fortsatt faller. Til sammenligning, for å erstatte hver DNA-bokstav i gjær, må Boeke kjøpe den for 1,25 millioner dollar. Legg til arbeidskraft og datakraft, og den totale kostnaden for prosjektet, som allerede er i gang i et tiår, er betydelig høyere.
Sammen med Church, blant andre, er Boeke leder av GP-write, en organisasjon som tar til orde for internasjonal forskning for å redusere kostnadene ved å designe, konstruere og teste genomer med en faktor tusen i løpet av det neste tiåret. Vi har alle slags utfordringer vi står overfor som art på denne planeten, og biologi kan ha stor innvirkning på dem, sier han. Men bare hvis vi kan redusere kostnadene.
Opp ned
En vitenskapsmann ved navn Ronald Davis ved Stanford foreslo først muligheten for å syntetisere gjærgenomet på en konferanse i 2004 - men i utgangspunktet så Boeke ikke poenget. Hvorfor skulle noen ønske å gjøre dette? husker han at han tenkte.
Men Boeke kom på ideen om at produksjon av et gjærgenom kan være den beste måten å forstå organismen på. Ved å erstatte hver del kan du lære hvilke gener som er nødvendige og hvilke organismen kan leve uten. Noen teammedlemmer kaller ideen bygge for å forstå.
Det er en annen måte å prøve å forstå hvordan levende ting fungerer, sier Leslie Mitchell, en postdoktor ved NYU-laboratoriet og en av hoveddesignerne av den syntetiske gjæren. Vi lærer hvilke hull i vår kunnskap som finnes i en genetisk tilnærming nedenfra og opp.
Joel Bader, en dataforsker ved Johns Hopkins, signerte for å utvikle programvare som lar forskere se gjærkromosomene på en skjerm og holde styr på versjoner etter hvert som de endret seg, som en Google Docs for biologi. Og i 2008, for å lage DNA, lanserte Boeke et bachelorkurs ved Hopkins kalt Build a Genome. Studentene skulle lære grunnleggende molekylærbiologi da hver enkelt samlet en kontinuerlig strekning på 10 000 DNA-bokstaver som skulle gå til syntetisk gjær-prosjektet. Senere ble flere institusjoner i Kina med for å dele arbeidsmengden, sammen med samarbeidspartnere i Storbritannia, Australia og Japan.
Vi tildeler kromosomer til individuelle team, som å tildele et kapittel i en bok, og de har friheten til å bestemme hvordan de skal gjøre det, så lenge det er basert 100 prosent på det vi designer, sier Patrick Cai, en syntetisk biolog ved University of Manchester og gjærprosjektets internasjonale koordinator.
Neste skritt
Det tok Boeke og teamet hans åtte år før de kunne publisere sitt første fullt kunstige gjærkromosom. Prosjektet har siden akselerert. I mars i fjor ble de neste fem syntetiske gjærkromosomene beskrevet i en serie artikler i Vitenskap , og Boeke sier at alle 16 kromosomene nå er minst 80 prosent ferdige. Disse anstrengelsene representerer den største mengden genetisk materiale som noen gang er syntetisert og deretter satt sammen.
Det hjelper at gjærgenomet har vist seg bemerkelsesverdig motstandsdyktig mot teamets visjoner og revisjoner. Den største overskriften her er nok at man kan torturere genomet på en mengde forskjellige måter, og gjæren bare ler, sier Boeke.
George Church ved Harvard University taler på et møte med genomingeniører.
Boeke og kollegene hans erstatter ikke bare det naturlige gjærgenomet med et syntetisk (bare å lage en kopi av det ville være et stunt, sier Church). Gjennom organismens DNA har de også plassert molekylære åpninger, som de usynlige bruddene i en magikers stålringer. Disse lar dem omstokke gjærkromosomene som en kortstokk, som Cai uttrykker det. Systemet er kjent som SCRaMbLE, for syntetisk kromosomrekombinasjon og modifikasjon ved LoxP-mediert evolusjon.
Resultatet er høyhastighets, menneskedrevet evolusjon: millioner av nye gjærstammer med forskjellige egenskaper kan testes i laboratoriet for kondisjon og funksjon i applikasjoner som, til slutt, medisin og industri. Mitchell spår at Sc2.0 med tiden vil fortrenge all den vanlige gjæren i vitenskapelige laboratorier.
Den ultimate arven fra Boekes prosjekt kan avgjøres av hvilket genom som blir syntetisert neste. GP-skrivegruppen forestilte seg opprinnelig at å lage et syntetisk menneskelig genom ville ha en stor utfordring. Noen bioetikere var uenige og kritiserte planen skarpt. Boeke understreker at gruppen ikke vil gjøre et prosjekt som tar sikte på å lage et menneske med et syntetisk genom. Det betyr ingen designerfolk.
Etiske hensyn til side, syntetisering av et fullstendig menneskelig genom - som er over 250 ganger større enn gjærgenomet - er upraktisk med dagens metoder. Innsatsen for å fremme teknologien mangler også finansiering. Boekes gjærarbeid har blitt finansiert av National Science Foundation og av akademiske institusjoner, inkludert partnere i Kina, men det større GP-skrive-initiativet har ikke tiltrukket seg stor støtte, annet enn en første donasjon på $250 000 fra datadesignselskapet Autodesk. Sammenlign det med Human Genome Project, som fikk mer enn 3 milliarder dollar i amerikansk finansiering.
Dette er en revolusjon vi ikke vil henge etter, sier Church. Hvis den føderale regjeringen og alle de 50 statene ikke ønsker å gjøre dette, vil vi høste det vi sår. Vi blir etterlatt.
I mellomtiden fortsetter fødselen, basepar for basepar. Blant journalforsidene og teamfotografiene har Boeke et sitat på døren til kontoret sitt, tilskrevet genetikeren Theodosius Dobzhansky: Ingenting i biologi gir mening bortsett fra i lys av evolusjon. Uansett hvilket stort prosjekt som lykkes med Sc2.0 – kanskje å syntetisere genomet til en mus, eller konstruere griser for å utvikle trygge organer for menneskelig transplantasjon – vil det i økende grad være mennesker som styrer denne utviklingen. Hvis det er tilfelle, kan Sc2.0 ende opp med å bli den nest viktigste prestasjonen noensinne med gjær – etter øl.