Hvorfor avisen om CRISPR-babyene forble hemmelig så lenge

Fotocollage Ms Tech

Mer enn ett år etter fødselen i Kina av tvillingjenter kjent som Lulu og Nana, verdens første genredigerte babyer, er affæren fortsatt innhyllet i hemmelighold. Amerikanske forskere og universiteter har gitt ufullstendige eller tvetydige beretninger om deres engasjement med He Jiankui, den kinesiske biofysikeren som brukte CRISPR for å gjøre endringer i jentenes DNA mens de fortsatt var embryoer. I Kina, hvis du distribuerer en nyhetssak til WeChat der du spør hva som skjedde med tvillingene, vil statlige sensurer utstede et varsel om fjerning.

Ingen grunn er gitt. Ingen anke er mulig.

Stillheten har ikke bare tjent til å skjule hva som egentlig skjedde med jentene. Det skjuler selve vitenskapelige fakta. Fra slutten av i fjor ble manuskripter skrevet av He som beskriver skapelsen av tvillingene vurdert for publisering av minst to svært innflytelsesrike tidsskrifter: Nature og JAMA, Journal of the American Medical Association. Ingen av dem har publisert arbeidet hans.

Også i denne pakken

• Kinas CRISPR-babyer: Les eksklusive utdrag fra den usette originale forskningen

• Mening: Vi trenger å vite hva som skjedde med CRISPR-tvillingene Lulu og Nana

Årsaken er ikke bare at han har tråkket etiske regler. En annen stor hindring for en fullstendig beretning er at han ikke har blitt sett eller hørt fra på flere måneder. Han kom ikke til hjembyen for kinesisk nyttår i februar, fortalte faren. Laboratoriet og dataene hans, ifølge en innsider, ble beslaglagt av kinesiske myndigheter i desember i fjor, og hans opprinnelige team på 10 har spredt seg til de fire vindene. En amerikansk samarbeidspartner, Michael Deem fra Rice University, er gjenstand for en undersøkelse av denne institusjonen; den har ikke kommet til noen offentlig konklusjon eller avslørt noen funn. Så det er kanskje ingen som kan svare på spørsmål, utvide dataene eller utføre oppfølgingseksperimenter, slik vitenskapelig gjennomgang av et tidsskrift ofte krever.

Selv om reaksjonen på CRISPR-babyene var overveldende negativ, kommer fremtiden som de upubliserte manuskriptene avslører – en fremtid for genmanipulerte mennesker – raskere enn mange mennesker er klar over. Teknikker for genomskrivning forbedres i et rasende tempo. Utvalgte forskere er fortsatt opptatt av å bruke dem i menneskelige embryoer, fristet av sjansen til å forebygge sykdom eller forbedre arvelighet. Frykten er at de vil gjøre det igjen i hemmelighet, i et annet land med slapp tilsyn, og gjenta Hans feil.

I dag rapporterer MIT Technology Review for første gang utdrag fra He's upubliserte manuskript.

I dag rapporterer MIT Technology Review utdrag fra Hes upubliserte manuskript om skapelsen av tvillingene for første gang. Du kan lese disse utdragene her, sammen med kommentarer fra medisinske og juridiske eksperter om hvorfor de mener at hans forskning var alvorlig feil. I et annet stykke hevder Kiran Musunuru, en genredigeringsspesialist ved University of Pennsylvania, at disse feilene er nettopp grunnen til at innholdet i Hes papir må offentliggjøres.

Og i denne historien sporer vi reisen til manuskriptet, og de etiske og juridiske dilemmaene som har holdt det borte fra offentligheten.

Forsøket på å publisere i Nature

Nær daggry om morgenen 26. november 2018, i Kina, var He Jiankui i ferd med å våkne til et mareritt. Nyheter skulle lekke om en hemmelighetsfull plan han hadde fulgt i to år for å skape de første genredigerte babyene. De hadde blitt født måneden før, og han hadde utarbeidet et vitenskapelig manuskript med tittelen Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance.' Mens han sov, kunne han ha drømt om å bli skålt for en lege først og se navnet hans på et papir som, flere tiår fra nå, fortsatt ville samle sitater.

Tvillingene, gitt pseudonymene Lulu og Nana, hadde utviklet seg fra embryoer endret med genredigeringsverktøyet kalt CRISPR. Endringene var ment å deaktivere et gen kalt CCR5 , en endring som teoretisk sett kan gjøre jentene motstandsdyktige mot HIV. Etter fødselen deres hadde han grunn til å gjøre det han trodde var en stor suksess offentlig kjent, men noen av hans medarbeidere var bekymret for at han beveget seg for raskt og prøvde å få ham til å bremse. Ifølge en innsider med kjennskap til hendelser, ba en amerikansk rådgiver, Stephen Quake fra Stanford University, He om å prøve å publisere i Nature, på noen måter det viktigste tidsskriftet i verden, der Quake tilbød kontakter. Quake svarte ikke på en forespørsel om kommentar.

Vil du virkelig dette? 'Kjære Dr. Mengele, takk for din innlevering. Avisen din vil snart være online.' '

Omtrent 19. november, en uke før et stort genomredigeringstoppmøte i Hong Kong der He planla å tale, hadde det kinesiske teamet sendt sin forskning til Nature for gjennomgang. Publisering i tidsskriftet vil vitne om kvaliteten og viktigheten av arbeidet, selv om fagfellevurderingsprosessen innebar at det ikke ville dukke opp på flere måneder. I løpet av den tiden kunne gjenværende hull i vitenskapen tettes. Noen av disse hullene var betydelige: Han kunne fortsatt ikke helt utelukke muligheten for at han hadde introdusert feil, eller endringer utenfor målet, i tvillingenes DNA. Å bevise at han ikke hadde ville ta tid.

I mellomtiden ga han kopier av manuskriptene sine til Associated Press og lot fotografene komme inn i laboratoriet hans. Nyhetsbyrået distribuerte kopier, under streng konfidensialitet, til minst tre senior amerikanske forskere for å samle deres reaksjoner for en eventuell historie.

En av dem var Musunuru, genredigeringsspesialisten hvis op-ed vi også har publisert. Han var forferdet over det han så. Musunuru mente det var bevis i dataene på at redigeringen hadde gått galt, og på måter som avisen om tvillingene ikke erkjente. Den torsdagen, Thanksgiving, lurte hans venner og slektninger på hva som var galt; han kom med unnskyldninger, siden nyhetene ennå ikke var offentlige.

Mr Tech

Naturen, ifølge tre personer, konkluderte først med at forskningen var verdt å sende ut for fagfellevurdering. (En talsperson for Nature nektet å kommentere, med henvisning til den konfidensielle prosessen med innleveringer.) Men det var Hans forsøk på å prikke i-ene hans for publisering som snublet planene hans. Naturens retningslinjer krever at før forfattere sender inn et manuskript, registrerer de eventuelle kliniske studier på mennesker i et offentlig depot. Den 8. november postet han med tilbakevirkende kraft en beskrivelse av rettssaken, dens etiske godkjenning og viktige genetiske data om tvillingene til China Clinical Trial Registry, en online katalog over forsøk på gang. MIT Technology Review fant dokumentene og publiserte en historie med tittelen Exclusive: Chinese scientists are create CRISPR babies 25. november. Den beskrev et forsøk på å skape mennesker immune mot HIV, med graviditeter på minst seks måneder.

Først må jeg beklage. Dette lekket uventet.

Etter at vi publiserte historien, ble han tvunget til å offentliggjøre sine dramatiske påstander nesten umiddelbart via en serie med YouTube-videoer ; AP publiserte også detaljert rapport det hadde jobbet på. Han kunngjorde at tvillingjentene var født og forklarte motivene hans: HIV er sterkt stigmatisert i Kina, og han trodde å gjøre folk genetisk immune fra fødselen ville bidra til å stoppe epidemien.

En tidlig nyhet i kinesiske statlige medier – siden slettet – hyllet prosjektet som en stor nasjonal suksess. Men meningene som rullet inn i løpet av de neste 24 timene var ødeleggende. En av Hes helter, Feng Zhang fra MIT (som han trodde var den sanne oppfinneren av CRISPR), ba raskt om et moratorium for CRISPR-babyer, med henvisning til sin dype bekymring for mangelen på åpenhet i den kinesiske rettssaken. Han er hjemmeinstitusjon, Southern University of Science and Technology i Shenzhen, distanserte seg også og sa at den ikke en gang var klar over forskningen.

26. november, en mandag, konkluderte redaksjonen i Nature med at innleveringen de hadde mottatt var blitt urørlig og avbrøt anmeldelsen. Grunnen til at de ga, sa en person kopiert på noe av korrespondansen, var at hans hjemmeinstitusjon hadde avvist kunnskap om arbeidet. Naturen skulle senere, i en usignert redaksjon , anklager han for å være useriøs og håne konvensjoner om sikkerhet og forskningsetikk, og lurer på hvem som kunne ha forhindret det ved å slå alarm.

En sjanse til å bli offentlig

Selv om han ble avvist av naturen, ville han snart få en veldig offentlig mulighet til å vise arbeidet sitt til andre vitenskapsmenn. 28. november talte han på Andre internasjonale toppmøte om redigering av humant genom i Hong Kong, og tilbyr viktige konklusjoner og viser omfattende data direkte fra manuskriptet hans på skjermen. Han gikk forsiktig inn på scenen og sa: Først må jeg be om unnskyldning. Disse resultatene lekket uventet, sa han. Selv om - eller kanskje fordi - han da ble kalt Kinas Frankenstein, var det å følge vitenskapelig protokoll foran i hodet hans.

I motsetning til andre foredragsholdere ga han ikke arrangørene en kopi av lysbildene hans, ifølge National Academies, som var vertskap for toppmøtet. Men det var nesten to millioner mennesker som så på nettet og filmteam til stede også. Et sett med skjermbilder vil raskt bli hovedkilden til informasjon for andre forskere som prøver å forstå resultatene hans.

Etterpå, flyktet fra lokalet med bekymringer for sikkerheten hans, ville han returnere til Shenzhen. Selv mens han gjorde det, var teamet hans allerede i ferd med å utforske et nytt alternativ: å plassere et utkast av forskningen hans på preprint-serveren bioRxiv , et raskt voksende nettsted der forskere legger ut arbeidet sitt før fagfellevurdering. Titusenvis av forskere bruker bioRxiv for å samle tilbakemeldinger, samle konkurrerende laboratorier eller formidle forskning raskt, uten å vente på at den skal vises i et tidsskrift.

Etter hvert som dagen gikk, sendte Ryan Ferrell, en amerikaner som jobber med He om hans PR-planer, e-post med redaktørene på bioRxiv. Ferrell ville vite om hans forskning raskt kunne finne et sted der. Det ville være en avgjørende og rask måte å gjøre dataene offentlige for alle å se, og la verdens eksperter veie inn.

Men redaktører ved bioRxiv sa at de også kan avvise verket hvis det beskrev noe ulovlig eller uetisk. De fortalte Ferrell at de ville trenge 48 timer for å komme til en avgjørelse, men de hørte aldri tilbake fra ham.

Ofte blir tidlige vitenskapelige gjennombrudd sett på som uetiske, og over tid endres det.'

Du må trekke en strek et sted, sa Richard Sever, en av bioRxivs redaktører, senere på Twitter. Vil du virkelig dette? 'Kjære Dr. Mengele, takk for din innlevering. Papiret ditt kommer snart på nett.’ Det var en referanse til dødsleirlegen i Auschwitz, Josef Mengele, som oppsøkte og myrdet tvillinger som en del av det han så på som vitenskapelig forskning. Noen reiser spørsmålet om sensur. Men vi vil ikke at [dette] skal være et sted hvor folk kan legge ting som ingen andre vil røre, sier Sever.

Under vurdering hos JAMA

Han utviklet raskt et nytt publiseringsalternativ, et som ikke har blitt rapportert tidligere. Innen 3. desember var et manuskript om tvillingene ute for vurdering av JAMA, en publikasjon eid av den største amerikanske legeforeningen. I følge en kilde ba JAMA aktivt om bombemanuskriptet.

I sjefredaktøren for JAMA, Howard Bauchner, en barnelege, fant han noen som var villig til å holde et åpent sinn. Mens noen mennesker synes det er feil å redigere embryoer, er Bauchner blant dem som tror at det til slutt kan bli god medisin, en helt ny måte å forebygge sykdom på. Jeg tror det er uunngåelig at det går videre, og jeg tror det bør gå videre, sier han. Organtransplantasjon, som redder titusenvis av liv i året, og prøverørsbefruktning, som fører til en halv million fødsler i året, ble ledsaget av dype etiske debatter, som avtok etter hvert som de viste seg å være vellykkede. Ofte blir tidlige vitenskapelige gjennombrudd sett på som uetiske, og over tid endres det, sier Bauchner.

Likevel tok JAMA uvanlige forholdsregler med Hes manuskript. Tidsskriftet ba 11 eksperter om å vurdere det, ifølge en av dem, George Church fra Harvard Medical School. Det er omtrent tre ganger så mange som vanlig.

Gjennomgangen var hengt på både vitenskapelige og etiske spørsmål. På papiret hadde han tatt forseggjorte skritt for å informere parene i rettssaken om hva som foregikk, og latt dem velge om de ville delta. Men det var også uforklarlige uregelmessigheter. For eksempel sier Church at det ikke er klart om tvillingene ble unnfanget og født på et annet sykehus enn det som godkjente eksperimentets etikk. I en kort uttalelse publisert i januar – fortsatt den eneste kommentaren kinesiske myndigheter har gitt om etterforskningen – Xinhua News Agency refererte til et falskt etisk vurderingssertifikat.

Hvis noen mener det er vitenskapelig gyldig, men ikke etisk, betyr det at studien vil forbli i skyggen?

Kan teamet til He ha gjort et velment forsøk på å beskytte pasientenes privatliv? Kanskje. Men det betydde at forskerne var i stand til å lure, noe som ville være en alvorlig hindring for å få publisert forskningen. Dette kan danne presedens for å publisere artikler med mindre enn ideelle menneskelige emner, sier Church. Det vil si at det kan oppmuntre den neste Han.

Ifølge Church avviste JAMA manuskriptet i januar i fjor. Men vi har også hørt at anmeldelsen kan pågå på en eller annen måte, eller at JAMA kanskje søker å publisere den i et atypisk format, kanskje rett og slett som et avvist manuskript.

Bauchner, JAMA-redaktøren, sa at han ikke kunne kommentere konfidensielle bidrag. Men han skisserte et dilemma. Noen mennesker tror at de etiske spørsmålene rundt Hes forskning gjør den upubliserbar, kanskje for alltid, selv om den inneholder viktig informasjon om en teknologi som sannsynligvis vil bli brukt igjen.

Hvis noen mener det er vitenskapelig gyldig, men ikke etisk, betyr det at studien vil forbli i skyggen? undrer Bauchner. Det er et så interessant spørsmål.

Tidsskrifter har i økende grad blitt tvunget til å fungere som et slags etisk politi. To år før CRISPR-baby-affæren hadde Nature allerede sverget å utsette forskning på redigering av laboratorieembryoer for ekstra runder med etisk gransking. Nå, i kjølvannet av skandalen, skal tidsskrifter innta en mer formalisert politirolle.

I sommer foreslo et ekspertpanel at Verdens helseorganisasjon opprettet et internasjonalt register for alle genredigeringseksperimenter, og at tidsskrifter avslår papirer fra prosjekter som ikke er med i registeret. WHO diskuterer til og med hvordan varslere kan bidra til å rapportere forsøk på å lage babyer. Slike regler kan være en lettelse for redaktører – de trenger ikke lenger ta riktige eller gale avgjørelser helt på egen hånd, under hemmelighold av konfidensiell vurdering. Magdalena Skipper, redaktøren av Nature, tvitret at planen for et register var veldig tilfredsstillende .

Hvordan vi fikk manuskriptet

Tidsskriftsredaktører og forskere som han sendte sin forskningsartikkel til, har holdt den konfidensiell. Men tidligere i år sendte en kilde oss Microsoft Word-versjoner av to utkast til manuskripter – det ene om tvillingene, det andre om relatert laboratorieforskning på embryoer – uten betingelser knyttet til dem. Andre versjoner, inkludert en kombinert versjon, kan også eksistere.

Mye av det som står i tvillingmanuskriptet er allerede offentlig, takket være mediedekningen og Hes egen korte presentasjon av dataene på Hong Kong-toppmøtet i fjor. Men skal resten publiseres eller bare offentliggjøres? Vi spurte et dusin eksperter. De hadde blandede meninger, men felles for dem var at alle motsatte seg publisering i et vitenskapelig tidsskrift, og alle ønsket å se det selv.

Jeg er nysgjerrig på å se [manuskriptet], men jeg håper det ikke blir publisert i et legitimt tidsskrift, sier Paula Amato, en IVF-lege ved Oregon Health Sciences University. Hun jobber med et team som redigerer embryoer, men sier at det fortsatt er for tidlig å lage barn fra dem. Jeg er enig i at tidsskrifter er en portvokter og ikke publiserer uetisk forskning, fordi publisering i et tidsskrift med høy effekt kommer med beryktethet og publisitet, og de er mye lest, sier hun. Jeg tror problemet er at han gjorde det i det hele tatt.

En stor hindring for en fullstendig konto er at He Jiankui ikke har blitt sett eller hørt fra på flere måneder.

Rudolf Jaenisch, professor i biologi ved MIT, var blant forskerne Han fortalte om intensjonene sine tidlig, før svangerskapene begynte. Jaenisch sier at han trodde ideen var gal og sa det. Han, som førte detaljerte journaler om hvem som støttet planene hans, fortalte aldri Jaenisch mer. Jeg viste ham vår kopi av manuskriptet om tvillingene, som han ikke hadde sett. Det er ikke veldig bra, sa han. Ingen tidsskrift med respekt for seg selv ville publisere det.

Et argument for å plassere den fullstendige teksten til manuskriptene i offentlig journal er at det ville tillate eksperter, myndigheter og alle andre med internettforbindelse å lese den og forbedre deres forståelse av hva som skjedde i Kina. Som Musunuru skriver i den medfølgende teksten, avslører hans arbeid alvorlige, uløste sikkerhetsproblemer. Det er ikke klart at ethvert forsøk på å direkte redigere menneskelige embryoer, selv om det gjøres etisk og med full sosial godkjenning, på en pålitelig måte kan unngå disse problemene ... Det er på tide at det vitenskapelige samfunnet fullt ut forstår hva som skjedde med Lulu og Nana og unngår å snuble nedover en sti mot ytterligere dårlige stjerneeksperimenter med klinisk kjønnslinjegenredigering.

Tvillingenes fremtid er fortsatt usikker

For all informasjonen den inneholder, tvillingmanuskriptet som er utdraget i den medfølgende artikkelen, kommer ikke til å berolige skeptikere. Mange sier at det som trengs nå er en uavhengig vitenskapelig innsats for å finne ut hva som virkelig skjedde i Kina, og starter med noen harde bevis på at de redigerte jentene eksisterer.

Den første databiten vi trenger er bekreftelse fra myndighetene i Kina om at disse jentene JK [He] sier at han har modifisert eksisterer. Så vidt jeg vet har ingen sagt at vi tok en dråpe blod og bekreftet CCR5 rediger, sier Dana Carroll, en genredigeringsforsker ved University of Utah. Det ville være enkelt å gjøre - veldig greit. Det jeg vil vite er om han gjorde det.

Hvorvidt det skulle skje – eller om tvillingene skulle stå i fred, og muligens aldri engang få vite at de var gjenstand for et beryktet eksperiment – ​​er et spørsmål om debatt. Uten robust offentlig gransking av Hes eksisterende vitenskapelige påstander og data, er det vanskeligere å si hvilket ansvar den kinesiske staten har for å overvåke barna og gjøre sine funn kjent. Å tillate alle forskere å se Hans manuskript kan påvirke hvorvidt eller på hvilken måte man best kan følge opp helsen til tvillingene, sier Church, inkludert om slik oppfølging bør [oppmuntres] eller ikke.

Han hadde omfattende planer for denne typen oppfølging, ifølge diskusjonsdelen av manuskriptet hans - en siste del av en artikkel der forskere kan spekulere og skissere neste trinn. I den delen skisserte forfatterne planen deres for ytterligere å bekrefte om jentene er resistente mot HIV.

I sannhet hadde de ingen bekreftelse til å begynne med, men de hadde til hensikt å samle bevis. De planla å gjøre det ved å ta blod fra jentene og utsette T-cellene deres, en del av immunsystemet, for viruset og se om disse cellene motsto det. Og fordi de så et behov for å overvåke for eventuelle langsiktige konsekvenser av genomredigering, hadde de til hensikt å overvåke helsen til tvillingene i 18 år, eller til de ble voksne. Faktisk hadde de planlagt å betale for privat helseforsikring frem til den tiden. Uansett hvor han er nå, og hva han enn ender opp med å gjøre, virker det usannsynlig at han vil være i stand til å fullføre eksperimentet.

Med rapportering av Michael Standaert

Rettelse: Verdens helseorganisasjon studerer rollen til vitenskapelige varslere i genomredigering, men har ikke foreslått noen spesifikk mekanisme. En tidligere versjon av denne artikkelen sa feilaktig at WHO utvikler planer for en hotline.

gjemme seg