211service.com
Hvordan hjernen søker nytelse og unngår smerte
Nevrovitenskapsmann Kay Tye takler det fysiske grunnlaget for følelser og atferd. 27. juni 2017
joshua mathews
Som barn var Kay Tye fordypet i et liv med vitenskap. Jeg vokste opp i mammas laboratorium, sier hun. I en alder av fem eller seks år tjente hun 25 cent per boks for å fylle opp bulkbestilte pipettespisser i bokser for sterilisering da moren hennes, en anerkjent biokjemiker ved Cornell University, undersøkte gjærens genetikk. (Tyes far er en teoretisk fysiker kjent for sitt arbeid med kosmisk inflasjon og superstrengteori.)
I dag driver Tye sitt eget nevrovitenskapelige laboratorium ved MIT. Under store svarte lys som minner om en mote-shoot, kan hun og teamet hennes ved Picower Institute for Learning and Memory observere hvordan mus oppfører seg når bestemte hjernekretser slås på eller av. I nærheten kan de registrere musenes nevrale aktivitet når dyrene beveger seg mot en bestemt stimulus, som sukkervann, eller bort, hvis de krysser et gulv som gir milde elektriske støt. Andre steder lager de hjerneskiver for å teste in vitro, siden disse prøvene beholder sin fysiologiske aktivitet, selv utenfor kroppen, i opptil åtte timer.
Tye har vært i forkant av arbeidet med å finne kildene til angst og andre følelser i hjernen ved å analysere hvordan grupper av nevroner jobber sammen i kretsløp for å behandle informasjon. Spesielt har arbeidet hennes bidratt til et dyptgripende skifte i forskernes forståelse av amygdala, et hjerneområde som har vært ansett som sentralt for fryktrespons: hun har funnet ut at signalering i amygdala faktisk kan redusere angst og øke. den. For å få slik innsikt har hun også gjort avgjørende fremskritt i en teknikk, kalt optogenetikk, som lar forskere aktivere eller undertrykke bestemte nevrale kretsløp hos forsøksdyr ved hjelp av lys. Optogenetics ble utviklet av Stanford nevroforsker og psykiater Karl Deisseroth, og det representerte et gjennombrudd i arbeidet med å bestemme rollen til spesifikke deler av hjernen. Mens Tye jobbet i laboratoriet hans som postdoktor, demonstrerte hun for første gang at det var mulig å finne og kontrollere spesifikke grupper av nevroner som sendte signaler til spesifikke målnevroner.
Denne finkornede tilnærmingen er viktig fordi medisiner som behandler tilstander som angst for øyeblikket ikke retter seg mot spesifikke kretsløp, enn si individuelle nevroner; snarere opererer de i hele hjernen, noe som ofte fører til uønskede bivirkninger. Tyes forskning kan til slutt bidra til å åpne døren for medisiner som bare påvirker spesifikke nevrale kretsløp, og redusere angst med færre bivirkninger.
Slikt arbeid har oppnådd formelle utmerkelser, inkludert en Presidential Early Career Award for forskere og ingeniører fra president Obama, en Freedman-pris for nevrovitenskap, og en TR35-pris, som anerkjenner fremragende forskere under 35 år. Tye har også vunnet stor ros fra andre i hennes felt som beundrer den kreative bredden i ambisjonen hennes. Hun er ikke redd for å stille de mest grunnleggende spørsmålene, de de fleste andre forskere viker unna, sier Sheena Josselyn ved University of Toronto og Hospital for Sick Children Research Institute.
Spørsmålene hun tar på seg involverer følelser og fenomener som tårner seg opp i menneskelig erfaring, som belønningssøking, ensomhet og tvangsmessig overspising. Hennes mål er å forstå deres nevrale grunnlag - å bygge bro mellom hjernen, slik den er forstått av nevrovitenskapsmenn, og sinnet, slik det er unnfanget mer ekspansivt av psykiatere, psykologer og andre studenter av menneskelig atferd.
Skal bli romanforfatter
Selv om det kan virke som om Tye ble født til å være en vitenskapsmann, sier hun at karrierevalget hennes var alt annet enn uunngåelig. På videregående var hun ambivalent til vitenskap og graviterte i stedet mot å skrive; hun skrev skuespill, noveller og poesi. I tankene mine skulle jeg bli romanforfatter, minnes hun.
Likevel, mens hun søkte på college, inkluderte hun MIT på listen sin, delvis for å humorisere foreldrene, Bik-Kwoon Tye og Henry Tye, som begge hadde tatt doktorgrad der i 1974. Og da hun fikk et akseptbrev, fant faren det vanskelig å skjule følelsene hans da øynene hans fylte tårer. Jeg hadde aldri i mitt liv sett faren min gråte, sier hun. Hun bestemte seg for at hun burde gi vitenskapelig læring et mer dedikert forsøk. Hun overbeviste også seg selv (med foreldres oppmuntring) at fokus på den naturlige verden ville gi henne mer å skrive om på veien.
Som førsteårsstudent ved MIT begynte Tye i laboratoriet til Suzanne Corkin, som jobbet med HM, en av de mest kjente pasientene i nevrovitenskapens historie. H.M., hvis navn ble avslørt å være Henry Molaison ved hans død i 2008, led av dyp hukommelsestap etter en lobotomi for å behandle anfall; å studere tilstanden hans gjorde det mulig for forskere å undersøke de nevrale grunnlaget for hukommelsen. En av Tyes roller i gruppen var å lage H.M. en peanøttsmør og gelé sandwich til lunsj. Han spiste det og spurte, noen øyeblikk senere, med smuler fortsatt i ansiktet: Har vi spist lunsj ennå?
Forskere feilsøker atferdsbokser der mus lærer å danne positive og negative assosiasjoner til lyder.
Det fikk meg til å sette pris på at disse grunnleggende funksjonene, som hukommelse, som er så nøkkelen til hvem vi er, har biologiske substrater i hjernen, sier hun. Nevrovitenskap kan være skremmende og fylt med sjargong, legger hun til. Men erfaringen med H.M., sammen med en inspirerende introduksjonskurs i psykologi undervist av Steven Pinker, gjorde at det virket verdt det å streve seg gjennom hele natten for å forstå de biologiske mekanismene bak psykologiske konstruksjoner.
Likevel, etter endt utdanning, ville Tye være sikker på at hun så seg rundt og tenkte på hvem hun var og hvem hun ville være. Så hun tilbrakte et år på backpacking i Australia, hvor hun jobbet på en gård, bodde i et yoga-ashram, underviste i yoga, slo leir på stranden og jobbet med en roman. Hun opplevde at skriving var vanskelig og ensomt. Hun likte å undervise i yoga, men så ikke på det som en tilfredsstillende karrierevei.
Jeg kom ut av det året overraskende klar til å gå på videregående skole, sier hun. Hun dykket tilbake til den akademiske verden, og slet først med å finne et laboratorium som ville akseptere henne, og droppet nesten ut etter det første året. Men hun fant en mentor i Patricia Janak, som ble hennes rådgiver, og fikk en doktorgrad i nevrovitenskap ved University of California, San Francisco, i 2008.
En overraskelse i amygdala
I 2009 begynte Tye på Deisseroths laboratorium på Stanford. Deisseroth hadde allerede utviklet optogenetikk, som ga forskere en mye mer presis måte å identifisere bidragene til individuelle nevroner i en krets. Sammen med andre i laboratoriet brukte Tye optogenetikk for å undersøke forbindelsen mellom to deler av amygdala, en mandelformet region som er avgjørende for angst og frykt. Hun identifiserte først nevroner i ett område (kjent som basolateral amygdala) som dannet forbindelser til nevroner i et annet amygdalar område (kjent som den sentrale kjernen) ved å sende ut projeksjoner av nervefibre. Da hun stimulerte de basolaterale amygdala-nevronene, var hun i stand til å redusere angst hos mus. Det vil si at hun kan føre til at dyrene bruker mer tid på åpne områder og mindre tid på å krype til siden. Dette var overraskende, fordi når forskere stimulerte amygdalaen som helhet, ble musenes oppførsel mer engstelig.
Først spurte alle: Er du sikker på at du bruker verktøyet riktig? Hva skjer? minnes hun. Men etter grundig validering, i 2011, publiserte Tye og gruppen resultatene sine i Natur , som viser at noen kretsløp i amygdala hjelper til med å roe dyrene ned. Denne artikkelen representerte også et gjennombrudd innen optogenetisk teknikk. For første gang var forskere i stand til å nullstille og manipulere en spesifikk del av en hjernekrets: bestemte grupper av nevroner som kommuniserer med kjente målnevroner. Teknikken, kjent som optogenetisk projeksjonsspesifikk manipulasjon, regnes nå som et av nøkkelverktøyene innen nevrovitenskap.
I 2012 kom Tye til MIT som assisterende professor i hjerne- og kognitiv vitenskap ved Picower, og fortsatte arbeidet med angst. Mens hun satte opp laboratoriet, målrettet hun seg mot nevroner i amygdalaen som så ut til å ha motsatt effekt på museangst, noe som fikk den til å øke. Disse hjernecellene er også lokalisert i den basolaterale amygdala, men de sender projeksjoner til en nærliggende region kjent som den ventrale hippocampus. Da Tye stimulerte denne kretsen ved hjelp av optogenetikk, unngikk musene åpne områder, og led tilsynelatende av angst. (Da hun hindret forbindelsene i å danne seg, hang dyrene ut i det fri igjen, angsten deres tilsynelatende lindret.) Tye foreslo at nabonevroner i amygdala kan ha motsatte effekter på dyrs oppførsel, avhengig av målene de sender signaler til .
Tye lab-studentene Chris Leppla og Caitlin Vander Weele og postdoktorene Praneeth Namburi og Stephen Allsop.
Trusler og belønninger
På den tiden hadde de fleste forskere som studerte amygdala fortsatt en tendens til å fokusere hovedsakelig på dens rolle i frykt. Likevel mistenkte Tye at aktivitet i denne delen av hjernen kan kode for en stimulans som enten givende eller truende, god eller dårlig, og hjelper individer med å bestemme hvordan de skal reagere. Det er mange stimuli vi møter i hverdagen som er tvetydige, sier Conor Liston fra Brain and Mind Research Institute ved Weill Cornell. En sosial interaksjon, for eksempel, kan enten være truende eller givende, og vi trenger hjernekretser viet til å differensiere hva som er hva.
Ved å se på den relative styrken til strømmene som passerer gjennom to glutamatreseptorer som er kjent for å indikere synaptisk styrke, oppdaget Tye at forskjellige nevrale forbindelser hos mus ble forsterket avhengig av om en bestemt stimulus var knyttet til en belønning eller en trussel. Da mus lærte å assosiere en lyd med en godbit av sukker, fant hun sterkere synaptisk input til nevronene i den basolaterale amygdalaen som sendte informasjon til nucleus accumbens, som er en del av hjernens belønningskrets. På den annen side, når mus lærte å assosiere lyden med milde elektriske støt til føttene, ble inngangssignalene sterkere i kretsløp som fører fra basolateral amygdala til sentromedial amygdala, som er involvert i smerte og frykt. I tillegg demonstrerte hun en avveining: når en av disse kretsene ble mer aktiv, ble den andre mindre. Med andre ord, hun hadde funnet ut hvordan hjernen koder for informasjon som gjør at mus kan skille mellom stimuli som er givende og de som er potensielt skadelige. Resultatene ble publisert i Natur i 2015.
I nyere arbeid har Tye også undersøkt kretsløpet som er involvert i å ta avgjørelser på et brøkdel av et sekund når både truende og givende signaler er tilstede samtidig. Hun og teamet hennes fokuserte denne gangen på forbindelser mellom amygdala og den prefrontale cortex, et område som er ansvarlig for tenkning av høyere orden. (Spesifikt undersøkte de interaksjoner mellom den basolaterale amygdala og den prelimbiske mediale prefrontale cortex.) Ved hjelp av optogenetikk og andre teknikker viste de at dette kretsløpet var aktivt når dyrene samtidig ble utsatt for en potensiell sukkergodbit og et potensielt elektrisk sjokk og måtte ta en beslutning om hvordan du skal oppføre deg. Resultatene hennes, som dukket opp i april i Natur nevrovitenskap , bidra til å belyse hvordan dyr finner ut hva de skal gjøre i møte med komplekse og noen ganger motstridende signaler.
Gradstudent Caitlin Vander Weele undersøker forstørrede bilder av hjerneskiver for å bekrefte at en kalsiumsensor retter seg mot en bestemt type nevron.
Suger og tvangshandlinger
Som doktorgradsstudent hadde Tye jobbet med forskere med fokus på avhengighet, men hun var mer interessert i naturlige belønninger, som sukker, enn i stoffer som regelmessig misbrukes. I 2012 kunngjorde New York City-ordfører Michael Bloomberg en plan for å begrense porsjonsstørrelsen på brus som selges i kinoer, stadioner og fastfood-restauranter. Tye fant seg selv å lure på hva nøyaktig, på hjernenivå, får folk til å ha lyst på sukkerholdige godbiter, utover den normale driften for å stille sult.
Så hun fordypet seg i nevrale kretsløp. I en artikkel publisert i 2015 i Celle , fokuserte hun og teamet hennes på nevroner i den laterale hypothalamus (LH), et hjerneområde involvert i drifter som sult, og studerte deres projeksjoner inn i en annen region, kalt det ventrale tegmentale området (VTA), kjent for å spille en rolle i både motivasjon og avhengighet. Ved å bruke optogenetikk viste hun og teamet hennes at å slå på spesifikke LH-VTA-forbindelser førte til at musene smakte på sukker, mens å slå dem av reduserte den tvangsmessige overspisingen.
På skrivebordet hennes laster Tye en videodemonstrasjon med en mus med en kabel for lysoverføring festet til hjernen. Videoen viser musen som beveger seg rundt, tilfeldig først. Så, når laserlyset slås på for å aktivere spesifikke nevroner i LH-VTA-kretsen, blir dyret panisk, løper og slikker gulvet. Like etter bringer den de tomme potene opp til munnen og gjør en pantomime med å smake og nappe. Den engasjerer seg i denne kompliserte motoriske sekvensen og later som den spiser, noe som er sprøtt fordi det ikke er mat, sier Tye. Med andre ord, å slå på kretsen fører til at dyret oppfører seg tvangsmessig. Å slå den av har motsatt effekt.
Avgjørende, men selv om det å slå av denne kretsen forhindrer tvangsmessig atferd, påvirker det ikke normal spising. Det vil si at det er mulig å definere en hjernebasert forskjell mellom i det minste noen sunne og usunne matlyster. Dette antyder at det kan være mulig å utvikle målrettede medisiner eller til og med en form for biofeedback som en dag kan hjelpe folk med å redusere usunn trang uten å blokkere vanlig sult.
Et annet nylig funn, om ensomhet, oppsto serendipitously fra et prosjekt som postdoc Gillian Matthews hadde begynt som doktorgradsstudent ved Imperial College London med Mark Ungless. Matthews la merke til at mus som hadde vært isolert i 24 timer under eksperimenter, viste sterkere nevrale signaler i hjernens dorsal raphe-kjerne, som deltar i belønningssignalering - og aktivt oppsøkte selskapet til andre mus. Etter at hun flyttet til Tyes laboratorium ved MIT, utviklet Matthews og Tye teorien om at dyrene ønsket samhandling. I ytterligere eksperimenter brukte de optogenetikk for å slå av signalveien i dorsal raphe-kjernen. Mus som ble utsatt for denne behandlingen så ikke ut til å oppsøke ytterligere sosial interaksjon etter tid alene.
Til syvende og sist håper Tye at hun og teamet hennes kan snakke med grunnleggende menneskelige spørsmål, som hvorfor noen mennesker foretrekker å tilbringe mer tid alene mens andre ønsker større sosial kontakt.
Et laboratorium uten dramatikk
Selv om Tyes laboratorium er interessert i opprinnelsen til fenomener som frykt og tvang, er det kjent for sin egen mangel på spenning og konflikt. Stephen Allsop, en postdoktor som har jobbet med henne i fem år (hvorav flere ble tilbrakt som hovedfagsstudent), sier at hun understreker tett samarbeid mellom teammedlemmer og overvåker en optimistisk, støttende kultur: Det er utrolig hvor lite drama vi har i dette laboratoriet.
Sammen med vitenskapelig integritet gjør jeg den positive, samarbeidende, åpne kulturen til forskningsgruppen min – og gleden til individene i den – til min høyeste prioritet, sier Tye. Vitenskapelig fortreffelighet er en nær andreplass. Sterke relasjoner til professorer og mentorer er en del av trekkingen i vitenskapen, legger hun til.
Faktisk, sier hun, er de nest etter båndene mellom foreldre og barn. I 2013 hadde Tye og mannen hennes, Jim Wagner, en programvareutvikler, en datter, Keeva, som allerede har fulgt henne til konferanser rundt om i verden. Sønnen deres, Jet, ble født i fjor. Og barna har funnet en plass i laboratoriet hennes, omtrent som hun fant en nisje i morens (selv om de ennå ikke har fått betalte stillinger). Som hun fortalte Natur da Keeva fortsatt var et spedbarn: Hvis datteren min plutselig må hentes, tar jeg henne med til laboratoriemøtet mitt eller møter folk mens jeg spretter henne. Hvis hun har en total nedsmelting, så noen ganger må jeg kausjonere og følge opp senere.
Men selv om hun kan være omgjengelig som forelder og laboratorieleder, finner Tye mye drama i selve nevrovitenskapen, og hun vender stadig tilbake til de sentrale spørsmålene fordi de er så fristende. Selv om hun sier at hun leser færre romaner nå enn hun pleide, virker hun fortsatt tvunget av den typen mysterier en forfatter kan undersøke: Hvorfor legger en helt ut på en reise? Hvorfor går skravlingen i hodet hans eller hennes galt og fører til dyster soliloquiting eller engstelig selvsabotasje? Som en romanforfatter viser hun en enorm kreativ bredde. Det er noe spesielt med vitenskap, sier hun. Det nye arbeidet ditt er basert på det du gjorde tidligere. Og hvis du er heldig, kan du være med å forme fremtiden.