Hvis DNA er som programvare, kan vi bare fikse koden?

I et kappløp for å kurere datteren sin, går en Google-programmerer inn i verden av hyperpersonlig tilpassede stoffer. Av

• Erika Sjekk Hayden arkivside

26. februar 2020

Kuzu-familien hjemme Matthew Monteith

Når du først møter henne, vil du ikke kunne fortelle at Ipek Kuzu lider av en sjelden genetisk sykdom. Treåringen leker lykkelig på egenhånd i timevis, kjører lekebilene sine og lager mat på kjøkkenet hennes som hun ser ut. Men hun har det ikke bra. Hun er litt vinglete på beina og sier ikke mye, og hvis ingenting blir gjort, kan hun dø i midten av 20-årene. Ipek har ataksi-telangiectasia, eller A-T, en sykdom forårsaket av en feil i DNA-et hennes. Det fører til tap av hjerneceller, sammen med høy risiko for infeksjon og kreft.

Det er den typen problem som får leger til å riste på hodet. Men Ipeks far, Mehmet, og mor, Tugba, håper hun vil unnslippe den skjebnen. Delvis takket være utholdenheten til Mehmet, en programmerer hos Google, ble hun i januar en av de første håndfulle amerikanske pasientene som fikk en hyperpersonlig tilpasset genmedisin, skreddersydd for å behandle en unik mutasjon. Enpersonsmedisinen, designet for henne av en Boston-lege, Timothy Yu, blir kalt atipeksen, for A-T og Ipek.

Denne historien var en del av mars 2020-utgaven vår

• Se resten av saken
• Abonnere

For å lage atipeksen lånte Yu fra nylige bioteknologiske suksesser som genterapi. Noen nye medisiner, inkludert kreftbehandlinger, behandler sykdom ved direkte å manipulere genetisk informasjon inne i en pasients celler. Nå finner leger som Yu at de kan endre disse behandlingene som om de var digitale programmer. Endre koden, omprogrammer stoffet, og det er en sjanse for å behandle mange genetiske sykdommer, selv de som er så uvanlige som Ipeks.

Den nye strategien kan i teorien hjelpe millioner av mennesker som lever med sjeldne sykdommer, hvorav de aller fleste er forårsaket av genetiske skrivefeil og ikke har noen behandling. Amerikanske regulatorer sier i fjor at de sendte inn mer enn 80 forespørsler om å tillate genetisk behandling for enkeltpersoner eller svært små grupper, og at de kan ta skritt for å gjøre skreddersydde medisiner lettere å prøve. Nye teknologier, inkludert tilpassede genredigeringsbehandlinger med CRISPR, kommer neste gang.

Der det hadde tatt flere tiår for Ionis å perfeksjonere stoffet sitt, satte Yu nå rekord: det tok bare åtte måneder for Yu å lage milasen, prøve det på dyr og overbevise US Food and Drug Administration om å la ham sprøyte det inn i Milas ryggrad. .

Jeg hadde aldri trodd at vi skulle være i en posisjon til å vurdere å prøve å hjelpe disse pasientene, sier Stanley Crooke, en bioteknologigründer og grunnlegger av Ionis Pharmaceuticals, basert i Carlsbad, California. Det er et forbløffende øyeblikk.

Antisense medikament

Akkurat nå vil imidlertid ikke forsikringsselskaper betale for individualiserte genmedisiner, og ingen selskaper lager dem (selv om noen planlegger det). Bare noen få pasienter har noen gang fått dem, vanligvis etter heroiske bragder med armvridning og pengeinnsamling. Og det er ingen feil at programmerere som Mehmet Kuzu, som jobber med personvern, er blant de første til å forfølge individualiserte medisiner. Som informatikere får de det. Alt dette er kode, sier Ethan Perlstein, vitenskapelig sjef ved Christopher and Dana Reeve Foundation.

En ideell organisasjon, A-T Children's Project, finansierte mesteparten av kostnadene ved å designe og lage Ipeks stoff. For Brad Margus, som opprettet stiftelsen i 1993 etter at hans to sønner ble diagnostisert med A-T, kunne ikke endringen mellom da og nå vært mer dramatisk. Vi har samlet inn så mye penger, vi har finansiert så mye forskning, men det er så frustrerende at biologien bare ble mer og mer kompleks, sier han. Nå får vi plutselig denne muligheten til å bare fikse problemet ved kilden.

Ipek var bare noen måneder gammel da faren begynte å lete etter en kur. En genetikervenn sendte ham et papir som beskrev en mulig behandling for hennes eksakte form for A-T, og Kuzu fløy fra Sunnyvale, California, til Los Angeles for å møte forskerne bak forskningen. Men de sa at ingen hadde prøvd stoffet på mennesker: Vi trenger mange år til for å få dette til, sa de til ham.

Timothy Yu, fra Boston Children's Hospital, med tillatelse Foto (Yu)

Kuzu hadde ikke år. Etter at han kom tilbake fra Los Angeles, ga Margus ham en tommelfinger med en video av et foredrag av Yu, en lege ved Boston Children's Hospital, som beskrev hvordan han planla å behandle en ung jente med Batten sykdom (en annen nevrodegenerativ tilstand) presserapporter vil senere dubbe en fantastisk illustrasjon av personlig genomisk medisin. Kuzu skjønte at Yu brukte den samme genteknologien som Los Angeles-forskerne hadde avvist som en drøm.

Den teknologien kalles antisense. Inne i en celle koder DNA for informasjon for å lage proteiner. Mellom DNAet og proteinet kommer imidlertid budbringermolekyler kalt RNA som frakter geninformasjonen ut av kjernen. Tenk på antisense som speilbildemolekyler som holder seg til spesifikke RNA-meldinger, bokstav for bokstav, og blokkerer dem fra å bli omgjort til proteiner. Det er mulig å dempe et gen på denne måten, og noen ganger for å overvinne feil også.

Selv om de første antisense-legemidlene dukket opp for 20 år siden, oppnådde konseptet sin første storsuksess først i 2016. Det var da et medikament kalt nusinersen, laget av Ionis, ble godkjent for å behandle barn med spinal muskelatrofi, en genetisk sykdom som ellers ville drepe dem innen toårsdagen deres.

Yu, en spesialist i gensekvensering, hadde ikke jobbet med antisense før, men når han først hadde identifisert den genetiske feilen som forårsaket Battens sykdom hos hans unge pasient, Mila Makovec, ble det tydelig for ham at han ikke trengte å stoppe der. Hvis han visste genfeilen, hvorfor ikke lage et genmedisin? Plutselig gikk en lyspære, sier Yu. Kunne man ikke prøve å snu dette? Det var en så tiltalende idé, og en så enkel idé, at vi i utgangspunktet ikke var i stand til å gi slipp på det.

Yu innrømmer at det var dristig å foreslå ideen hans til Milas mor, Julia Vitarello. Men han startet ikke fra bunnen av. I en demonstrasjon av hvordan modulære bioteknologiske medisiner kan bli, baserte han milasen på samme kjemi-ryggrad som Ionis-medisinen, bortsett fra at han gjorde Milas spesielle mutasjon til det genetiske målet. Der det hadde tatt flere tiår for Ionis å perfeksjonere et stoff, satte Yu nå rekord: det tok bare åtte måneder for ham å lage milasen, prøve det på dyr og overbevise US Food and Drug Administration om å la ham sprøyte det inn i Milas ryggrad. .

Det som er annerledes nå er at en som Tim Yu kan utvikle et medikament uten tidligere kjennskap til denne teknologien, sier Art Krieg, vitenskapelig sjef ved Checkmate Pharmaceuticals, basert i Cambridge, Massachusetts.

Kildekode

Da det gikk ut om milasen, hørte Yu fra mer enn hundre familier som ba om hans hjelp. Det har satt Boston-legen i en tøff posisjon. Yu har planer om å prøve antisense for å behandle et dusin barn med forskjellige sykdommer, men han vet at det ikke er den rette tilnærmingen for alle, og han lærer fortsatt hvilke sykdommer som kan være mest mottagelige. Og ingenting er noen gang enkelt – eller billig. Hver nye versjon av et legemiddel kan oppføre seg annerledes og krever kostbare sikkerhetstester på dyr.

Kuzu hadde fordelen at Los Angeles-forskerne allerede hadde vist at antisense kunne virke. Dessuten var Margus enig i at A-T Children's Project ville bidra til å finansiere forskningen. Men det ville ikke være rettferdig å gjøre behandlingen kun for Ipek hvis stiftelsen betalte for det. Så Margus og Yu bestemte seg for å teste antisense-medisiner i cellene til tre unge A-T-pasienter, inkludert Ipek. Hvilken barnecelle som reagerte best ville bli valgt.

Ipek vil kanskje ikke overleve etter 20-årene uten behandling. Matthew Monteith

Mens han ventet på testresultatene, samlet Kuzu inn rundt 200 000 dollar fra venner og kolleger hos Google. En dag havnet en e-post i innboksen hans fra en annen Google-ansatt som samlet inn penger for å hjelpe et sykt barn. Mens han leste den, følte Kuzu et støt av gjenkjennelse: kollegaen hans, Jennifer Seth, jobbet også med Yu.

Seths datter Lydia ble født i desember 2018. Babyen, med vakre lubne kinn, bærer på en mutasjon som forårsaker anfall og kan føre til alvorlige funksjonshemninger. Seths ektemann Rohan, en godt forbundet Silicon Valley-gründer, omtaler problemet som en liten tilfeldig mutasjon i kildekoden hennes. The Seths har samlet inn mer enn 2 millioner dollar, mye av det fra medarbeidere.

Tilpasset stoff

Da var Yu klar til å gi Kuzu den gode nyheten: Ipeks celler hadde reagert best. Så i september i fjor pakket familien sammen og flyttet fra California til Cambridge, Massachusetts, så Ipek kunne begynne å få atipeksen. Småbarnet fikk sin første dose nå i januar, under generell anestesi, gjennom en lumbalpunksjon i ryggraden.

Etter et år håper Kuzus å finne ut om stoffet hjelper eller ikke. Legene vil spore hjernevolumet hennes og måle biomarkører i Ipeks cerebrospinalvæske som en avlesning av hvordan sykdommen hennes utvikler seg. Og et team hos Johns Hopkins vil hjelpe med å sammenligne bevegelsene hennes med andre barns bevegelser, både med og uten A-T, for å se om de forventede sykdomssymptomene er forsinket.

En alvorlig utfordring for genmedisiner for enkeltpersoner er at kort enn et helbredende mirakel, kan det til slutt være umulig å være sikker på at de virkelig virker. Det er fordi hastigheten som sykdommer som A-T-fremgang kan variere mye fra person til person. Å bevise at et medikament er effektivt, eller å avsløre at det er en dud, krever nesten alltid innsamling av data fra mange pasienter, ikke bare én. Det er viktig for foreldre som er klare til å betale hva som helst, prøve hva som helst, å forstå at eksperimentelle behandlinger ofte ikke fungerer, sier Holly Fernandez Lynch, advokat og etiker ved University of Pennsylvania. Det er risikoer. Å prøve en kan utelukke andre alternativer og til og med fremskynde døden.

Kuzu sier at familien hans veide risikoen og fordelene. Siden dette er første gang for denne typen stoff, ble vi litt redde, sier han. Men, konkluderte han, det er ikke noe annet å gjøre. Dette er det eneste som kan gi håp til oss og de andre familiene.

En annen hindring for ultrapersonlige medisiner er at forsikring ikke betaler for dem. Og så langt er heller ikke farmasøytiske selskaper interessert. De prioriterer medisiner som kan selges tusenvis av ganger, men så vidt noen vet er Ipek den eneste i live med hennes eksakte mutasjon. Det gjør at familier står overfor ekstraordinære økonomiske krav som bare de velstående, heldige eller godt tilkoblede kan møte. Å utvikle Ipeks behandling har allerede kostet 1,9 millioner dollar, anslår Margus.

Noen forskere mener byråer som US National Institutes of Health bør bidra til å finansiere forskningen, og vil presse saken deres på et møte i Bethesda, Maryland, i april. Hjelp kan også komme fra Food and Drug Administration, som utvikler retningslinjer som kan fremskynde arbeidet til leger som Yu. Byrået vil motta oppdateringer om Mila og andre pasienter dersom noen av dem opplever alvorlige bivirkninger.

FDA vurderer også å gi leger større spillerom til å modifisere genetiske medisiner for å prøve i nye pasienter uten å sikre nye tillatelser hver gang. Peter Marks, direktør for FDAs senter for biologisk evaluering og forskning, sammenligner tradisjonell legemiddelproduksjon med fabrikker som masseproduserer identiske t-skjorter. Men, påpeker han, det er nå mulig å bestille en individuell basis-T-skjorte brodert med en firmalogo. Så legemiddelproduksjon kan også bli mer tilpasset, mener Marks.

Tilpassede medisiner som bærer akkurat det budskapet et sykt barns kropp trenger? Hvis vi kommer dit, vil æren gå til selskaper som Ionis som utviklet de nye typene genmedisin. Men det bør også gå til Kuzus – og til Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello og alle de andre foreldrene som prøver å redde barna sine. Ved å gjøre det gjør de hyperpersonlig medisin til virkelighet.

Erika Check Hayden er direktør for vitenskapskommunikasjonsprogrammet ved University of California, Santa Cruz.

gjemme seg