211service.com
Har denne forskeren endelig funnet ungdommens kilde?
Å redigere epigenomet, som slår genene våre av og på, kan være livseliksiren.
8. august 2019
Carlos Izpisua Belmonte Christie det er en bjelle
Den svarte musen på skjermen sprer seg på magen, bøyd, blinkende, men ellers ubevegelig. Dens organer svikter. Det ser ut til å være dager unna døden. Den har progeria, en sykdom med akselerert aldring, forårsaket av en genetisk mutasjon. Den er bare tre måneder gammel.
Jeg er i laboratoriet til Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en spanjol som jobber ved Gene Expression Laboratory ved San Diegos Salk Institute for Biological Studies, og som deretter viser meg noe som er vanskelig å tro. Det er den samme musen, livlig og aktiv, etter å ha blitt behandlet med en aldersreverserende blanding. Det forynger fullstendig, forteller Izpisúa Belmonte med et rampete glis. Hvis du ser på innsiden, er alle organene åpenbart, alle cellene yngre.
Denne historien var en del av utgaven for september 2019
- Se resten av saken
- Abonnere
Izpisúa Belmonte, en klok og myktalende vitenskapsmann, har tilgang til en ufattelig kraft. Disse musene, ser det ut til, har nippet fra en ungdomskilde. Izpisúa Belmonte kan forynge aldrende, døende dyr. Han kan spole tilbake tiden. Men like raskt som han blåser meg, legger han en demper på spenningen. Så kraftig var den foryngende behandlingen som ble brukt på musene at de enten døde etter tre eller fire dager av cellefeil eller utviklet svulster som drepte dem senere. En overdose ungdom, kan du kalle det.
Det kraftige verktøyet som forskerne brukte på musen kalles omprogrammering. Det er en måte å tilbakestille kroppens såkalte epigenetiske merker: kjemiske brytere i en celle som bestemmer hvilke gener som er slått på og hvilke som er av. Slett disse merkene og en celle kan glemme om det noen gang var en hud eller en beincelle, og gå tilbake til en mye mer primitiv, embryonal tilstand. Teknikken brukes ofte av laboratorier for å produsere stamceller. Men Izpisúa Belmonte er i en fortropp av forskere som ønsker å bruke omprogrammering på hele dyr og, hvis de kan kontrollere det nøyaktig, på menneskekropper.
Izpisúa Belmonte mener epigenetisk omprogrammering kan vise seg å være en livseliksir som vil forlenge menneskets levetid betydelig. Forventet levealder har økt mer enn doblet i den utviklede verden de siste to århundrene. Takket være barnevaksiner, sikkerhetsbelter, og så videre, når flere mennesker enn noen gang naturlig alderdom. Men det er en grense for hvor lenge noen lever, noe Izpisúa Belmonte sier er fordi kroppene våre slites ned gjennom uunngåelig forfall og forringelse. Aldring, skriver han, er ingenting annet enn molekylære aberrasjoner som oppstår på cellenivå. Det er, sier han, en krig med entropi som ingen individer noen gang har vunnet.
Jeg tror barnet som vil bli 130 år allerede er med oss. Han er allerede født. Jeg er overbevist.
Men hver generasjon bringer nye muligheter, ettersom epigenomet blir tilbakestilt under reproduksjon når et nytt embryo dannes. Kloning drar nytte av omprogrammering også: en kalv klonet fra en voksen okse inneholder samme DNA som forelderen, bare oppdatert. I begge tilfeller blir avkommet født uten de akkumulerte avvikene som Izpisúa Belmonte viser til.
Det Izpisúa Belmonte foreslår er å gå ett skritt enda bedre, og reversere aldringsrelaterte avvik uten å måtte skape et nytt individ. Blant disse er endringer i våre epigenetiske merker - kjemiske grupper kalt histoner og metyleringsmerker, som omslutter en celles DNA og fungerer som av/på-brytere for gener. Akkumuleringen av disse endringene får cellene til å fungere mindre effektivt når vi blir eldre, og noen forskere, inkludert Izpisúa Belmonte, tror de kan være en del av hvorfor vi eldes i utgangspunktet. I så fall kan det å reversere disse epigenetiske endringene gjennom omprogrammering gjøre det mulig for oss å snu aldring selv.
Izpisúa Belmonte advarer om at epigenetiske justeringer ikke vil få deg til å leve evig, men de kan forsinke utløpsdatoen din. Slik han ser det, er det ingen grunn til å tro at vi ikke kan forlenge menneskelig levetid med ytterligere 30 til 50 år, minst. Jeg tror ungen som vil bli 130 år allerede er med oss, sier Izpisúa Belmonte. Han er allerede født. Jeg er overbevist.
En krukke med en fargeløsning som brukes til å studere vev. Christie hemm klok
Ungdomsfaktorer
Behandlingen Izpisúa Belmonte ga musene sine er basert på en nobelvinnende oppdagelse av den japanske stamcelleforskeren Shinya Yamanaka. Fra og med 2006 demonstrerte Yamanaka hvordan tilsetning av bare fire proteiner til menneskelige voksne celler kunne omprogrammere dem slik at de ser ut og fungerer som de i et nydannet embryo. Disse proteinene, kalt Yamanaka-faktorene, fungerer ved å tørke rene epigenetiske merker i en celle, noe som gir den en ny start.
Han gikk bakover i tid, forteller Izpisúa Belmonte. Alle metyleringsmerkene, de epigenetiske bryterne, er slettet, legger han til. Da starter du livet igjen. Til og med hudceller fra hundreåringer, har forskere funnet ut, kan spoles tilbake til en primitiv, ungdommelig tilstand. De kunstig omprogrammerte cellene kalles induserte pluripotente stamceller, eller IPSCs. I likhet med stamcellene i embryoer, kan de deretter bli til alle slags kroppsceller – hud, bein, muskler og så videre – hvis de får de riktige kjemiske signalene.
For mange forskere var Yamanakas oppdagelse lovende hovedsakelig som en måte å produsere erstatningsvev for bruk i nye typer transplantasjonsbehandlinger. I Japan startet forskere et forsøk på å omprogrammere celler fra en japansk kvinne i 80-årene med en blendende sykdom, makuladegenerasjon. De var i stand til å ta en prøve av cellene hennes, returnere dem til en embryonal tilstand med Yamanakas faktorer, og deretter lede dem til å bli netthinneceller. I 2014 ble kvinnen den første personen som fikk en transplantasjon av slikt laboratorielaget vev. Det gjorde ikke synet hennes skarpere, men hun rapporterte at det var lysere, og det sluttet å forverres.
Notatbøker og tomme sentrifugerør fra Izpisúa Belmontes eksperimenter. Christie Hemm Klok
Før da hadde forskere ved det spanske nasjonale kreftforskningssenteret allerede tatt teknologien i en ny retning da de studerte mus hvis genomene hadde ekstra kopier av Yamanaka-faktorene. Ved å slå på disse demonstrerte de at celleomprogrammering faktisk kunne skje inne i en voksen dyrekropp, ikke bare i en laboratorieskål.
Eksperimentet foreslo en helt ny form for medisin. Du kan potensielt forynge hele kroppen til en person. Men det understreket også farene. Fjern for mange av metyleringsmerkene og andre fotavtrykk fra epigenomet og cellene dine mister i utgangspunktet identiteten sin, sier Pradeep Reddy, en stabsforsker ved Salk som jobbet med disse eksperimentene med Izpisúa Belmonte. Du sletter minnet deres. Disse cellulære blanke tavlene kan vokse til en moden, fungerende celle, eller til en som aldri utvikler evnen til å utføre sin utpekte oppgave. Det kan også bli en kreftcelle.
Det er grunnen til at musene jeg så i Izpisúa Belmontes laboratorium var utsatt for spirende svulster. Det beviste at cellulær omprogrammering faktisk hadde skjedd inne i kroppene deres, men resultatene var vanligvis dødelige.
Izpisúa Belmonte mente at det kunne være en måte å gi mus en mindre dødelig dose med omprogrammering. Han ble inspirert av salamandere, som kan vokse igjen en arm eller hale. Forskere har ennå ikke bestemt nøyaktig hvordan amfibier gjør dette, men en teori er at det skjer gjennom en prosess med epigenetisk tilbakestilling som ligner på det Yamanaka-faktorene oppnår, men mer begrenset i omfang. Med salamandere går cellene deres bare litt tilbake i tid, sier Izpisúa Belmonte.
Kan det samme gjøres med et helt dyr? Kan den forynges akkurat nok?
I 2016 utviklet teamet en måte å delvis spole tilbake cellene i mus med progeria. De genmodifiserte musene for å produsere Yamanaka-faktorene i kroppene deres, akkurat som de spanske forskerne hadde gjort; men denne gangen ville musene bare produsere disse faktorene når de fikk et antibiotikum, doksycyklin.
I laboratoriet til Izpisúa Belmonte fikk noen mus drikke vann som inneholdt doksycyklin kontinuerlig. I et annet eksperiment fikk andre det bare for to dager av hver syvende. Når du gir dem … doksycyklin, starter uttrykket av genene, forklarer Reddy. I det øyeblikket du fjerner det, stopper uttrykket av genene. Du kan enkelt slå den av eller på.
Musene som drakk mest, som den Izpisúa Belmonte viste meg, døde raskt. Men musene som drakk en begrenset dose utviklet ikke svulster. I stedet ble de mer fysisk robuste, nyrene og milten fungerte bedre, og hjertet pumpet hardere.
I alt levde de behandlede musene også 30 % lenger enn sine kullkamerater. Det var fordelen, sier Izpisúa Belmonte. Vi dreper ikke musen. Vi genererer ikke svulster, men vi har vår foryngelse.
Izpisúa Belmonte på jobb. Christie Hemm Klok
Ungdomskilde
Da Izpisúa Belmonte publiserte rapporten sin i tidsskriftet Cell, som beskrev de foryngede musene, virket det for noen som om Ponce de Leon endelig hadde oppdaget ungdommens fontene. Jeg tror papiret til Izpisúa Belmonte vekket mange mennesker, sier Michael West, administrerende direktør i AgeX, som driver med lignende teknologi for reversering av aldring. Plutselig sier alle lederne innen aldringsforskning: 'Å herregud, dette kan fungere i menneskekroppen.'
For Vesten gir teknologien utsiktene til at mennesker, som salamandere, kan regenerere vev eller skadede organer. Mennesker har den evnen også, når vi først danner oss, sier han. Så hvis vi kan vekke disse veiene igjen... wow!
For andre er imidlertid bevisene for foryngelse tydeligvis i sin spede begynnelse. Jan Vijg, leder for genetikkavdelingen ved Albert Einstein College of Medicine i New York City, sier aldring består av hundrevis av forskjellige prosesser som det er usannsynlig med enkle løsninger på. Teoretisk, mener han, kan vitenskapen skape prosesser som er så kraftige at de kan overstyre alle de andre. Men han legger til: Det vet vi ikke akkurat nå.
En enda bredere tvil er om de epigenetiske endringene som Izpisúa Belmonte reverserer i laboratoriet sitt, virkelig er årsaken til aldring eller bare et tegn på det – tilsvarende rynker i aldrende hud. I så fall kan Izpisúa Belmontes behandling være som å jevne ut rynker, en rent kosmetisk effekt. Vi har ingen måte å vite det på, og det er egentlig ingen bevis som sier at DNA-metyleringen [får] til at disse cellene eldes, sier John Greally, en annen professor ved Einstein. Forestillingen om at hvis jeg endrer disse DNA-metyleringene, vil jeg påvirke aldring, sier han, har røde flagg over seg.
Et annet grunnleggende spørsmål henger over Izpisúa Belmontes funn: mens han lyktes i å forynge mus med progeria, har han ikke gjort det i normalt gamle dyr. Progeria er en sykdom som skyldes en enkelt DNA-mutasjon. Naturlig aldring er mye mer komplekst, sier Vittorio Sebastiano, assisterende professor ved Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Ville foryngelsesteknikken fungere i naturlig eldre dyr og i menneskeceller? Han sier at Izpisúa Belmontes forskning så langt lar det avgjørende spørsmålet være ubesvart.
Izpisúa Belmontes team jobber med å svare på det. Eksperimenter for å forynge normale mus er i gang. Men fordi vanlige mus lever så lenge som to og et halvt år, mens de med progeria lever tre måneder, tar bevisene lengre tid å samle. Og hvis vi må endre en eksperimentell tilstand, sier Reddy, så må hele syklusen gjentas.
Redigeringsalder
Grossistforyngelse er derfor fortsatt langt unna, hvis det noen gang vil komme i det hele tatt. Men mer begrensede versjoner av den, rettet mot visse aldringssykdommer, kan være tilgjengelig innen noen få år.
Hvis Yamanaka-faktorene er som en spredepistol som fjerner alle epigenetiske merker knyttet til aldring, er teknikkene som nå utvikles ved Salk og i andre laboratorier mer som snikskytterrifler. Målet er å la forskerne slå av et bestemt gen som forårsaker en sykdom, eller slå på et annet gen som kan lindre den.
Izpisúa Belmontes laboratorium ved Salk Institute. Christie Hemm Klok
Hsin-Kai Liao og Fumiyuki Hatanaka tilbrakte fire år i Izpisúa Belmontes laboratorium for å tilpasse CRISPR-Cas9, det berømte DNA-redigeringssystemet, til i stedet å fungere som en volumkontrollknapp. Mens den originale CRISPR lar forskere eliminere et uønsket gen, lar det tilpassede verktøyet dem la den genetiske koden være urørt, men avgjøre om et gen er slått på eller av.
Laboratoriet har testet dette verktøyet på mus med muskeldystrofi, som mangler et gen som er avgjørende for å opprettholde muskler. Ved å bruke epigenomeditoren skrudde forskerne opp produksjonen av et annet gen som kan spille en erstatningsrolle. Musene de behandlet klarte seg bedre på grepstester, og musklene var blitt mye større, husker Liao.
Et annet resultat av denne typen kom fra utenfor Salk-campus, ved University of California, Irvine. Forsker Marcelo Wood hevder at aktivering av et enkelt gen hos gamle mus forbedrer hukommelsen deres i en test som involverer objekter i bevegelse. Vi gjenopprettet langtidshukommelsesfunksjonen hos disse dyrene, sier Wood, som publiserte resultatene i Nature Communications. Etter at en enkelt epigenetisk blokk er fjernet, sier Wood, er genene for hukommelsen - de fyrer alle sammen. Nå koder det dyret perfekt den informasjonen rett inn i langtidshukommelsen.
Jeg tror å skru klokken tilbake er en passende måte å forklare det på.
Tilsvarende har forskere ved Duke University utviklet en epigenetisk redigeringsteknikk (ennå ikke testet på dyr) for å skru ned volumet på et gen som er involvert i Parkinsons sykdom. Et annet Duke-team reduserte nivåene av kolesterol i mus ved å slå av et gen som regulerer det. Selve laboratoriet til Izpisúa Belmonte, i tillegg til å eksperimentere med muskeldystrofi, har jobbet med å rulle tilbake symptomene på diabetes, nyresykdom og tap av beinbrusk, alt med lignende metoder.
De første menneskelige testene av disse teknikkene vil sannsynligvis skje i løpet av de neste årene. To selskaper som forfølger teknologien er AgeX og Turn Biotechnologies, en oppstart som ble grunnlagt av Sebastiano fra Stanford. AgeX, sier West, dets administrerende direktør, er ute etter å målrette mot hjertevev, mens Turn, ifølge Sebastiano, vil begynne med å søke myndighetsgodkjenning for å teste behandlinger for slitasjegikt og aldringsrelatert muskeltap.
I mellomtiden samler GenuCure, et bioteknologiselskap grunnlagt av Ilir Dubova, en tidligere forsker ved Salk, inn midler for å forfølge en idé for å forynge brusk. Selskapet har en cocktail, sier Dubova, som vil bli injisert i knekapselen til personer med slitasjegikt, kanskje en eller to ganger i året. En slik behandling kan erstatte dyre kneproteseoperasjoner.
Etter injeksjonen ville disse ... genene som ble stilnet på grunn av aldring bli slått på, takket være trolldomen vår, og starte foryngelsesprosessen av vevet, sier Dubova. Jeg tror å skru klokken tilbake er en passende måte å forklare det på.
Erika Hayasaki er Alicia Patterson-stipendiat innen vitenskap og miljørapportering.