Genforandrende behandlinger er medisinens beste skudd hittil mot Huntingtons sykdom

Bilder fra saker med tillatelse av A.Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

I 15 år så Michelle Dardengo hjelpeløst på da faren mistet hukommelsen og ble mer og mer deprimert. Ettersom kroppen hans også sviktet, kunne han ikke lenger ta vare på seg selv. Han døde i 2003 i en alder av 68. Huntingtons sykdom hadde frarøvet ham et lengre liv.

Men for Dardengo, som bor i Vancouver, Canada, var smerten ikke bare i å miste ham. Hun visste at det var en 50-50 sjanse for at hun hadde arvet den genetiske mutasjonen som var ansvarlig for hans død.

Hun begynte å legge merke til advarselsskiltene i seg selv i 2015, da hun var 52. På jobben hennes, som innebar feilsøking av programvare, hadde hun problemer med å følge med. Hun gikk tur med hundene hver dag og så at balansen begynte å svikte. Da hun gikk til lege om symptomene, kjente hun allerede til den dystre diagnosen.

Når hun står overfor det, har Dardengo imidlertid et snev av håp. Hun har blitt med i en studie som tester et eksperimentelt medikament ment å avverge sykdommens herjinger.

Huntingtons er en genetisk lidelse som fører til at nerveceller i hjernen gradvis brytes ned, noe som fører til irreversibel hjerneskade. Det er ingen kur – bare medisiner som hjelper til med å håndtere bivirkningene, som depresjon og ufrivillige bevegelser. Til slutt mister folk evnen til å tenke, gå og snakke.

Legemidlet Dardengo prøver på, laget av Ionis Pharmaceuticals, er en av en håndfull nye terapier i utvikling som tar sikte på å endre den genetiske roten til sykdommen og dermed bremse eller reversere skaden. Forskere har kjent årsaken til Huntingtons i 25 år - en feil i et bestemt gen. Men fordi medisiner tar så lang tid å utvikle seg, begynner det først nå å renne ut genetiske behandlinger fra laboratoriet for å behandle de første pasientene.

En lang vei

Michelle Dardengo i 2016. Med tillatelse fra Michelle Dardengo

Forskere oppdaget Huntingtons genet, HTT , i 1993 ved å studere familier rammet av sykdommen. Alle mennesker bærer dette genet, men personer med Huntingtons har en mutert versjon som inneholder gjentatte segmenter - ekstra bokstaver med DNA som ikke burde være der, som en genetisk stamme.

Etter hvert innså forskerne at disse gjentakelsene får genet til å lage unormale versjoner av et protein kalt huntingtin. I sin normale form er dette proteinet nødvendig for hjernens utvikling, men avvikende proteiner klumper seg sammen i hjernens nerveceller som spaghettikuler og forårsaker skade over tid.

Det viste seg å være vanskelig å behandle sykdommen med konvensjonelle småmolekylære legemidler, som enkelt kan lages til tabletter eller kapsler. Nå jobber forskere med behandlinger som, i stedet for å målrette mot huntingtin-proteinet, prøver å forhindre at det produseres i utgangspunktet. Disse nye terapiene er ment å stoppe sykdommen i dens spor, i stedet for bare å behandle symptomer som tradisjonelle medisiner gjør.

Ionis sitt eksperimentelle medikament bruker en teknikk kjent som gendemping, eller antisense, som innebærer bruk av tråder av kjemisk modifisert DNA for å i det vesentlige tygge opp den genetiske kopieringsmekanismen før den kan produsere skadelige huntingtin-proteiner fra HTT genet.

I en liten klinisk studie, hvis første resultater ble rapportert i desember, reduserte stoffet nivåene av huntingtin hos 46 personer med tidlig Huntingtons sykdom – noe som gjorde det til det første noensinne som gjorde det. Svarene vi ser er så gode som vi muligens kunne håpe på, sier Blair Leavitt ved University of British Columbia, som ledet rettssaken i Canada. Den sveitsiske legemiddelgiganten Roche har inngått samarbeid med Ionis for å fortsette utviklingen av stoffet.

Relatert historie

Relatert historie Redigeringsverktøyet retter seg normalt mot DNA, men forskere sikter det mot et annet molekyl.

Dardengo var den første pasienten i den studien som fikk injeksjonene, som tar omtrent 40 minutter og innebærer å stikke en stor nål inn i ryggraden slik at cerebrospinalvæsken kan frakte stoffet til hjernen. Hun vet fortsatt ikke om hun fikk stoffet eller placebo, og faktisk har symptomene hennes ikke blitt bedre ennå. Men, sier hun, sjansen for å bli placebo spilte ingen rolle for meg. Noen ganger føler jeg at jeg har vunnet i lotto.

Den neste fasen av forsøket vil vare lenger og registrere flere hundre pasienter over hele Nord-Amerika. Dardengo vil være en av dem.

Frank Bennett, forskningsleder ved Ionis, sier at hvis stoffet virker, vil målet være å behandle pasienter så tidlig som mulig, kanskje til og med før de begynner å vise noen symptomer. Håpet vårt er at vi kan stabilisere folk, og det er en mulighet for at noen av symptomene deres faktisk kan reverseres og de kan bli bedre, sier han.

For familier som Dardengo's kan det være livsendrende. I USA har rundt 30 000 mennesker Huntingtons sykdom og mer enn 200 000 mennesker har arvet den genetiske mutasjonen fra en forelder. En person trenger bare én kopi av det defekte genet for å utvikle lidelsen. Det betyr at et barn av en forelder med Huntingtons har 50 prosent sjanse for å få det.

Som mange foreldre med Huntingtons, har Dardengo alltid fryktet at barna hennes (hun har to, begge i 20-årene) og hennes fremtidige barnebarn vil ende opp med sykdommen. I tillegg til faren hadde bestefaren hennes Huntingtons, og det samme hadde fire av søsknene hans. Nå bekymrer hun seg imidlertid ikke så mye for fremtiden. Hun er optimistisk på at Ionis-stoffet vil virke.

Den største forskjellen en suksess i rettssaken ville utgjøre er en følelse av håp for familier, sier Leavitt. Det har aldri vært noe som har hatt noen effekt på denne sykdommen.

Andre tilnærminger

Flere andre genbaserte angrep på Huntingtons er i arbeid. Wave Life Sciences tester to gendempende terapier i kliniske studier. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics og UniQure utvikler genterapier som bruker et konstruert virus til å transportere genetisk materiale til hjerneceller for å stoppe produksjonen av det unormale huntingtinet.

Hjernekirurgi vil være nødvendig for å levere disse terapiene, men forskere tror det vil være en engangsprosedyre, som tilfellet er for andre genterapier. Steven Zelenkofske, medisinsk sjef ved UniQure, sier at selskapet planlegger å starte en klinisk studie innen slutten av dette året eller begynnelsen av 2019.

Noen forskere undersøker enda nyere teknikker, som å sette inn genredigeringsverktøyet CRISPR i menneskelige celler, som deretter kan bruke det som et våpen mot det muterte genet.

Selv om disse tilnærmingene fungerer, kan det ta et år eller mer før pasientene begynner å se effektene. Og siden Huntingtons blir verre over tid, vil det ta enda lengre tid å vite om disse effektene varer.

Likevel er familier og forskere entusiastiske over den nye bølgen av behandlinger, sier George Yohrling, seniordirektør for vitenskapelige anliggender ved Huntington's Disease Society of America. Organisasjonens kundesenter og nettsted for å koble Huntingtons pasienter til kliniske studier, så en firedobling i samtaler og trafikk i desember etter at Ionis annonserte sine første resultater. Det er en spenning i samfunnet som jeg aldri har opplevd før, sier Yohrling.

Den spenningen kan fortsatt komme inn i noen harde realiteter. Hjernesykdommer er notorisk vanskelige å behandle. I løpet av de siste to tiårene har narkotikaprodusenter gjort det lanserte 99 kliniske studier undersøker 41 forskjellige forbindelser for Huntingtons, men bare to legemidler har blitt godkjent - og de er bare for å håndtere symptomene.

Dardengo vet at hun kanskje ikke har nytte av stoffet, men det har ikke dempet optimismen hennes. Selv om dette ikke hjelper meg, er det en sjanse til å hjelpe andre mennesker med denne sykdommen, sier hun.

gjemme seg