Forynge sjansen for morskap?

En dristig startup tror det kan gi 40-aktige kvinner en bedre sjanse til å få barn. Bør desperate foreldre tro det? Av

• Karen Weintraub arkivside

9. desember 2016

I april i fjor leide Omar og Natasha Rajani en sal, inviterte 130 gjester og hyret inn en tryllekunstner for å underholde de minste. I Natasjas familie er første bursdagsfeiringer store feiringer. Og Rajanis, som bor i Toronto, følte seg spesielt entusiastiske fordi de i lang tid ikke var sikre på at de noen gang ville være i stand til å kaste en.

Natasha (35) slet i fire år for å bli gravid. Hun og Omar, 40, prøvde naturlig først; deretter brukte de hormoner, noe som førte til et svangerskap utenfor livmoren, der det befruktede egget implanterte utenfor livmoren – vanligvis i den smale egglederen – og må fjernes. Så mer hormoner. Deretter in vitro fertilisering (IVF). Ingenting fungerte.

Denne historien var en del av januar 2017-utgaven vår

• Se resten av saken
• Abonnere

Natashas fødselslege tilbød deretter et uvanlig alternativ: paret kunne prøve en ny metode ment å forbedre oddsen for IVF, tilbudt av et selskap i Boston-området kalt OvaScience. Tilnærmingen, kalt Augment (for Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer), er så langt bare tilgjengelig i Canada og Japan (OvaScience har ennå ikke søkt godkjenning fra amerikanske regulatorer). Det krevde at legen skulle samle celler fra en av Natashas eggstokker og høste mitokondriene deres – de små kraftverkene som gir energi til cellene våre. Disse ekstraherte mitokondriene vil deretter bli injisert i et av eggene hennes sammen med ektemannens sæd, og embryoet vil bli overført til livmoren hennes under en standard IVF-prosedyre. I følge OvaScience ville den ekstra energien fra ovariemitokondriene gi egget hennes et løft, og fremme befruktning.

Det Natasha og jeg likte med det var at det var litt som selvbehandling, sier Omar. Vi trodde at det var noe som var trygt, og det var nesten som kroppen behandlet og helbredet seg selv. Vi var veldig, veldig spente på muligheten til å prøve det.

Infertilitet påvirker mer enn 10 prosent av amerikanske kvinner - et tall som øker ettersom mange kvinner venter lenger før de vurderer foreldreskap.

I runden med IVF som Natasha hadde etter å ha prøvd den nye prosedyren, ble hun gravid med en gutt, Zain, nå nesten to. Det spiller egentlig ingen rolle, sier Rajanis, om Augment var årsaken til den vellykkede graviditeten. Alt de vet er at det føltes som et mirakel. De har en pjokk med et alltid solfylt sinn - Han er bare en absolutt glede for et barn, sier Natasha - og ytterligere to frosne embryoer som en dag kan bli hans søsken.

Natasha og Omar Rajani slet med infertilitet da legen deres foreslo en ny prosedyre.

Hvorvidt Augment faktisk gjorde forskjellen i Zains unnfangelse kan ha vidtrekkende implikasjoner for hvordan vi tenker på både infertilitet og aldring. Infertilitet påvirker mer enn 10 prosent av amerikanske kvinner - et tall som øker ettersom mange kvinner venter lenger før de vurderer foreldreskap. Kvinnelig fertilitet begynner å synke etter 35 år. Blant kvinner som bruker assistert befruktning som IVF, resulterer bare 40 prosent av forsøkene fra de under 35 i en levende fødsel, mens 2 prosent av de blant kvinner over 44 gjør det – hovedsakelig på grunn av et synkende antall egg og en nedgang i kvaliteten.

Ikke bare kunne OvaSciences prosedyre hjelpe mange kvinner hvis fruktbarhet har gått ned med alderen, men det ville være en av de første vellykkede forsøkene på å bremse kroppens nådeløst tikkende klokke, og gi fristende ledetråder for måter å stoppe aldring mer generelt.

Selskapets medgründer og genetikkprofessor ved Harvard University, David Sinclair, sier at å erobre den generelle aldringsprosessen er et spørsmål om når, ikke om. Vi er på et punkt der vi vet hvordan vi kan forlenge levetiden hos pattedyr, og nå er det et kappløp for å se hvem som kan bevise at vi kan gjøre dette hos mennesker, sier Sinclair. Kvinnelig fruktbarhet, sier han, er et av de første kroppslige systemene som brytes ned med alderen, og han ser på reversering av infertilitet som en inngangsport til å reversere aldring i seg selv. Målet, forkynner Sinclair, er å ha revolusjonerende teknologier som OvaScience tilgjengelig for alle – og ikke bare å behandle fertilitet, men ytterligere 2000 aldersrelaterte sykdommer, fra diabetes til Alzheimers.

Til tross for Sinclairs entusiasme, er det mulig - til og med sannsynlig, sier noen forskere - at OvaSciences prosedyre ikke gjorde noe i det hele tatt. For det første er IVF notorisk uforutsigbar. Rajaniene kan ha vært heldige andre gang, akkurat som de var uheldige den første.

Mer enn et dusin intervjuer med eksperter på fertilitet og tidlig utvikling avslører lite vitenskapelig begrunnelse for hva som ble gjort med Natasha Rajanis egg og de av de 300 andre kvinnene som har gått gjennom prosedyren, som koster en IVF-klinikk fra $6000 til $7000. (Gebyret som klinikkene belaster pasientene vil variere.) Selskapet høster mitokondriene fra det de tror er umodne eggceller som finnes i eggstokkslimhinnen; ideen er at disse såkalte egg-forløpercellene har ferskere mitokondrier enn de aldrende modne eggene. Men det er lite overbevisende bevis på at de er hva OvaScience sier de er: celler med kraft til å bli til egg. Og selv om slike egg-forløperceller eksisterer og mitokondriene deres er mer ungdommelige enn de i en kvinnes egg, beviser det at en slik energiøkning kan forbedre fruktbarheten?

Det er svært lite data som støtter fordelen med disse prosedyrene, og ofte er den biologiske begrunnelsen usammenhengende, sier Jacob Hanna, ekspert på embryonale stamceller ved Weizmann Institute of Science i Israel, som gjennomgikk OvaSciences informasjon på forespørsel fra MIT Technology Review . Jeg håper selskapet kan gi solide data og eksperimentering på disse tilnærmingene... Det høres mer ut for øyeblikket som voodoo eller alkymi.

Så leder OvaScience et gjennombrudd i kampen mot en av de mest grunnleggende aldringsprosessene, eller selger falske forhåpninger med liten vitenskapelig begrunnelse?

Zain Rajani nyter sin første bursdagskake i april.

Ungdoms ekteskap
Grunnleggelsen av OvaScience ble til som et ekteskap mellom to av medisinens mest dristige og ofte kontroversielle områder: antialdringsforskning og infertilitetsforskning. Selskapet sporer spesifikt sin vitenskapelige opprinnelse til arbeidet til reproduksjonsbiologen Jonathan Tilly, nå ved Northeastern University i Boston. Begynner med en 2004 papir Tilly har utfordret tiår med vitenskapelige dogmer om at jenter blir født med hele livets forsyning av primordiale eggceller, som til slutt vil modnes til egg. Etter puberteten modnes denne beholdningen av egg med en hastighet på omtrent ett i måneden, og den fornyes aldri. Nedgangen i kvinnelig fruktbarhet rundt 35 oppstår når denne forsyningen tørker opp, og overgangsalderen inntreffer når eggene går tom. Men Tillys forskning antydet - først hos mus og deretter hos mennesker - at slimhinnen i eggstokken inneholder grunnlaget for en ny forsyning. Hvis Tilly har rett i konklusjonene sine, kan det å løse infertilitet bare være et spørsmål om å finne disse egg-forløpercellene og få dem til å modnes (se 10 Breakthrough Technologies 2012: Egg-stamceller).

Sinclair sier det var naturlig for ham å samarbeide med Tilly, som da var ved Harvard. Tillys arbeid berørte emner som fascinerte Sinclair: hvordan kroppen eldes og hva som kan gjøres for å bremse den prosessen. Jeg prøvde å finne ut hva som er hovedårsakene til at vi blir gamle, og hvorfor fungerer ikke cellene jo eldre vi blir, sier Sinclair.

Sinclair introduserte Tilly for to bioteknologiske gründere, Rich Aldrich og Michelle Dipp, som Sinclair tidligere hadde drevet et antialdringsselskap kalt Sirtris Pharmaceuticals med. Dette selskapet var basert på Sinclairs forskning på sirtuiner, proteiner som kan bremse aldringsprosessen og kan aktiveres av resveratrol, en forbindelse som finnes mest i rødvin. Sirtris ble solgt til GlaxoSmithKline i 2008 for 720 millioner dollar (GSK la ned Sirtris-anlegget i 2013, og absorberte sirtuin-arbeidet i sin egen forskningsinnsats), og biotekinvestorene var på utkikk etter deres neste store skuespill. Da de potensielle partnerne spurte Tilly hvordan han kunne kommersialisere forskningen sin, sier Sinclair, kom Tilly på ideen om Augment, ved å bruke forløpercellene til å forynge aldrende egg. (Tilly nektet å kommentere denne historien.) Det var nok for gruppen til å opprette OvaScience, der Dipp fungerte som administrerende direktør frem til i fjor sommer.

Sinclair antar at mitokondrier er avgjørende for aldring. Ideen er enkel. Aldrende celler har gamle, langsomme mitokondrier; unge mitokondrier er like unge celler. Derav Augment-programmet for å forynge egg med mitokondrier fra celler som er yngre og mer energiske. Sinclair har også stiftet to andre selskaper, MetroBiotech fra Boston og CohBar fra Menlo Park, California, for å utvikle medisiner relatert til mitokondriefunksjoner. CohBar håper peptider laget av mitokondrier kan være nyttige mot blant annet diabetes, fedme og Alzheimers, mens MetroBiotech forfølger en terapi for å behandle sykdommer assosiert med funksjonsfeil i mitokondrier. Den tester et medikament som øker nivåene av nikotinamid-adenindinukleotid, NAD, en forbindelse involvert i energimetabolismen i mitokondriene. De samme molekylene [i stoffet] vi tror vil behandle aldring selv, sier Sinclair, og siterer en 2013 papir laget hans publisert i Celle .

Aldrende celler har gamle, langsomme mitokondrier. Derfor ideen om å forynge egg med mitokondrier fra celler som er yngre og mer energiske.

Sinclairs interesse for aldring har blitt personlig. Nå 47 år og jobber i en stressende jobb ved Harvard, har han tid til å trene knapt mer enn én gang i uken. I tillegg til sine akademiske og kommersielle oppgaver, sitter han også i det rådgivende styret til InsideTracker, et selskap basert i Cambridge, Massachusetts, som bruker nivåer av glukose, vitamin D og andre blodfaktorer for å bestemme en klients indre alder, i motsetning til den kronologiske. I 2011, sier Sinclair, klokket han inn på 57, halvannet tiår over hans faktiske alder. I juli 2015, overbevist om at han skulle dø ung, økte han sine daglige doser av resveratrol. Han la også til MetroBiotechs NAD-forløper, som ennå ikke har blitt testet i folk og er for dyr for alle som ikke får den til å bruke.

Sinclair sier at InsideTrackers aldringsmarkører nå setter ham på 31. Han har mistet vekten han har båret på siden college og har tillatt seg å spise dessert igjen, fordi kroppen hans tåler det. (Vekttap er ikke målet hans, sier han, men mitokondrier er også ansvarlige for å brenne fett, så vekttap kan være en bivirkning av behandlingen.) Resultatene i mus og mitt enkeltperson-eksperiment indikerer at aldring er mer reversibel enn vi trodde, sier han.

For tidlig
I et uberørt laboratorium med utsikt over en travel motorvei i Boston-forstedene, identifiserer og teller OvaScience-forskere det de tror er egg-forløperceller. Disse utgjør, sier OvaScience, omtrent 6 prosent av cellene på overflaten av eggstokkbarken. I Augment-prosedyren fjerner en IVF-kirurg laparoskopisk en del av dette laget omtrent halvparten av størrelsen på en krone. Vevet sendes til et OvaScience-laboratorium, hvor mitokondriene trekkes ut og sendes tilbake til fertilitetsklinikken. Rett før befruktning settes mitokondriene inn i egget ved siden av sædcellene. Deretter fortsetter IVF som vanlig.

Foreløpige data tyder på at prosedyren forbedrer fruktbarheten. I sin siste studie, utgitt på en konferanse i november, rapporterte OvaScience en suksessrate på 31 prosent blant 75 pasienter som hadde gjennomgått minst én tidligere runde med IVF før de prøvde Augment. Det er notorisk vanskelig å få gode data om resultater fra fertilitetsklinikker, men i 2015 studere i Journal of American Medical Association , fant britiske forskere at omtrent 30 prosent av kvinnene lykkes i sin første runde med IVF og 16 til 25 prosent lykkes i hver påfølgende runde (uten Augment). Så hvis resultatene for Augment viser seg å være reelle, øker det suksessratene fra omtrent 20 prosent til 30 prosent per runde – en betydelig, om enn beskjeden, forbedring.

En forsker ser gjennom et mikroskop ved OvaSciences hovedkvarter i Waltham, Massachusetts.

En OvaScience-forsker dissekerer en skive av en eggstokk.

Imidlertid registrerer disse resultatene ganske enkelt opplevelsen til Augment-pasienter. Som tilfellet er i mange tidlige forskningsstudier, ble de ikke sammenlignet med kontroller, så det er ingen overbevisende bevis for at prosedyren gjorde forskjellen. OvaScience forventer å få data fra ytterligere to studier, inkludert rundt 300 pasienter, i andre halvdel av 2017. OvaSciences patenter på cellene og prosedyrene beskytter imidlertid selskapets forretningsinteresser og hindrer utenforstående i å teste protokollen. Så det har ikke vært noen uavhengige tester. Jeg ba en forsker om å undersøke og kommentere OvaSciences Augment-forskning. Etter å ha sett på materialet selskapet hadde presentert for meg, nektet han å si noe. Det var ingen vitenskap å vurdere, sa han - bare anekdoter.

OvaScience planlegger to andre prosjekter for disse egg-forløpercellene. I et program det kaller OvaPrime, blir cellene ekstrahert fra den ytre skallen av eggstokken, isolert og deretter reimplantert inn i hoveddelen av eggstokken, hvor de forventes å modnes til sunne, levedyktige egg. Prosedyren er designet for å hjelpe kvinner som ikke lager nok egg - omtrent 30 prosent av infertile kvinner, ifølge Centers for Disease Control and Prevention. Selskapet gjør sikkerhets- og gjennomførbarhetsforsøk nå og forventer snart å bestemme seg for om de skal følge denne tilnærmingen kommersielt.

I et annet program, kalt OvaTure, håper OvaScience til slutt å utføre IVF uten hormoner. Hormoner er nå nødvendig for å stimulere en kvinnes kropp til å frigjøre så mange egg som mulig. Men for mange kvinner er hormoninjeksjoner den verste delen av IVF, med potensial til å forårsake humørsvingninger, kvalme, oppkast, magesmerter og en svært liten risiko for død. Med OvaTure ville kvinnen få fjernet noen forløperceller, og de ville bli overtalt i en laboratorieskål for å modnes til fullt funksjonelle egg, alt uten hormoner. Selskapet studerer imidlertid fortsatt om denne teknikken vil fungere.

Disse prosjektene vil i stor grad bestemme hvor viktig OvaScience sitt bidrag til fruktbarhet og antialdringsvitenskap vil være. Augment kan ha en begrenset effekt selv om forløper-eggcellene ikke virkelig er i stand til å bli til egg, slik mange forskere tror. Og Stock sier til rundt $7000 per behandling, Augment er en god avtale hvis det sparer familier fra en ny runde med IVF, som lett kan kjøre $10.000 til $15.000 per syklus. Men de to mer ambisiøse innsatsene, OvaPrime og OvaTure, vil aldri fungere med mindre Tillys konklusjoner er riktige. Forskningen hans ble grundig kritisert av kolleger i 2004, og hans senere publikasjoner slettet ikke skepsisen. Mus kan godt ha disse egg-forløpercellene, sier flere forskere. Men store, langlivede dyr er ganske forskjellige fra mus når det gjelder reproduksjon - og Tilly har ennå ikke overbevist andre forskere om at kvinner bærer rundt på celler som er i stand til å forlenge fruktbarheten.

Likevel kommer flere forskere rundt muligheten for at egg-forløperceller eksisterer, sier Evelyn Telfer, en reproduksjonsbiolog ved University of Edinburgh. I utgangspunktet var hun ganske tvilsom til Tillys funn, hun ombestemte seg etter å ha besøkt laboratoriet hans, ønsket ham velkommen til sitt eget og jobbet med egg-forløpercellene selv. Som med alle ting som er nye, tar det tid å komme inn i bevisstheten til folk, sier Telfer, som nå samarbeider med OvaScience. En liten studie hun nylig har fullført antyder at egg-forløperceller kan hjelpe kvinner med å regenerere eggtilførselen etter å ha opplevd en katastrofe, som cellegift for kreft. Det er en observasjon vi har gjort, og vi må gjøre mye mer arbeid for å finne ut hva disse cellene gjør med eggstokken og hvorfor vi ser et økt antall egg, sier hun.

Uavhengig av hva disse cellene er, stilte dusin forskerne som ble intervjuet - hvorav de fleste ikke ville ha navnene deres knyttet til selskapet - spørsmål ved ideen om å bruke dem til å forynge eldre egg. Det er ikke vitenskapelig åpenbart at å legge til ekstra energi til eggceller vil gjøre dem mer fruktbare.

Carol Hanna, en stabsforsker for Assisted Reproductive Technology Core Laboratory ved Oregon Health & Science University i Portland, sier at hun og andre i feltet virkelig håper at Tillys vitenskap er nøyaktig, men de føler at den ikke burde ha gått så raskt til kommersialisering. Jeg tror mange mennesker faller i midten - de vil tro det, men har ikke sett den eneste informasjonen som overbeviser dem, sier hun. Renee Reijo Pera, en reproduksjons- og stamcellebiolog ved Montana State University, er enda mer sløv: Nesten alle tror at den kommersielle siden av hele bedriften kom langt foran vitenskapen.

På de fleste andre medisinske områder enn fertilitet, er det standard praksis å bevise at noe fungerer før det tilbys til pasienter. Forskrifter i mange land tillater imidlertid fertilitetsklinikker å prøve en prosedyre først og teste den år senere. Som et resultat er dusinvis av såkalte tilleggsprosedyrer til IVF tilgjengelig for kvinner med svært liten vitenskapelig begrunnelse. Bransjeledere forsvarer denne tilnærmingen; den første prøverørsbabyen ville aldri blitt født hvis det hadde vært flere regler. Men denne mangelen på streng tilsyn gjør også pasienter sårbare for overgrep, sier Carl Heneghan, direktør for University of Oxfords senter for bevisbasert medisin. Det store antallet behandlinger som er tilgjengelige forteller deg at de alle ikke kan fungere, foreslår Heneghan. Folk vil prøve hva som helst. Det er der problemet starter.

Men det er faktisk ikke mange alternativer tilgjengelig for infertile par, sier Jake Anderson-Bialis, en venturekapitalist som ble fruktbarhetsforkjemper som var med på å grunnlegge pasientfellesskapet FertilityIQ. Internasjonale adopsjoner har blitt mye vanskeligere; IVF er kostbart og setter kvinner på en hormonell berg-og-dal-bane; og å kjøpe en annen kvinnes egg hvis deres egne er for gamle kan legge til $30 000 eller mer til denne kostnaden.

Anderson-Bialis sier at han ikke klandrer OvaScience for å ta produktene ut på markedet før vitenskapen er godt etablert. Infertilitetsvirksomheten har alltid vært slik. Og etter hans syn er problemet med infertilitet så stort at det rettferdiggjør en viss risikotaking.

Forbedrer oddsen
Dette har vært noen travle måneder for OvaScience. I 2016 signerte selskapet syv nye klinikker i Canada og Japan, noe som bringer det totale til ni over hele verden. Harald Stock, som hoppet fra styret til administrerende direktørs stol i juli, sier at selskapets tjenestemenn har begynt å snakke med U.S. Food and Drug Administration for å undersøke hva som skal til for å bringe Augment til markedet i USA. Han vil snart bestemme seg for om han vil fortsette med OvaPrime- og OvaTure-programmene. Og selskapet, som hadde mer enn 130 millioner dollar i kontanter per 30. september, bestemte seg for å gå bort fra sin opprinnelige forretningsplan med å installere små laboratorier i hver av klinikkene som bruker produktene deres, i stedet for å stole på et sentralisert laboratorium, som er billigere og enklere for kvalitetskontroll.

Hva er de viktigste årsakene til at vi blir gamle?

Å lansere et produkt og et selskap tar tid og personell, så Stock sier at han er forpliktet til å bevege seg sakte og bevisst. Vi må holde oss disiplinerte for ikke å bli overveldet, sier han. Vi er fortsatt et selskap med 100 personer og kan ikke være overalt. Selskapet har valgt å bygge sin virksomhet i Canada først, fordi den kan dekke det meste av landet fra bare noen få byer, sier Stock, noe som betyr at det ikke er behov for en massiv salgsstyrke. Han venter med å starte markedsføringen til nok klinikker er opplært, slik at alle som ønsker Augment kan få det.

IVF er en virksomhet i vekst. Det er anslått å utvide fra rundt 10 milliarder dollar i dag til 22 milliarder dollar globalt innen 2020. Augment, sier han, kan hjelpe kvinner som ikke klarer å bli gravide i en første runde med IVF. En større premie for selskapet kan være i dets andre prosjekter. OvaPrime kan gjøre det mulig for kvinner som mangler levedyktige egg å få biologiske barn, sier han. Og alle som gjennomgår IVF foretrekker å hoppe over hormonene.

Til slutt kan imidlertid OvaSciences marked ikke vise seg å være veldig stort. IVF har blitt markant bedre de siste årene. Og frysing av embryoer og til og med egg, som koster omtrent det samme som IVF pluss en årlig lagringsavgift på $500 til $1000, har nylig gjort det mye lettere for kvinner å bevare høykvalitets egg i slutten av 30- og 40-årene. Det er alderen på egget – ikke kvinnen – som ser ut til å ha betydning: kvinner i 40-årene har det like bra som yngre kvinner hvis kvaliteten på de frosne eggene deres er høy, sier Hal Danzer, medstifter av Southern California Reproductive Center, en fertilitetsklinikk i Beverly Hills, California. Frysing av embryoer, i mellomtiden, lar laboratorier velge de som er mest sannsynlige for å lykkes, og overføre dem etter at hormonene som er nødvendige for å stimulere eggproduksjonen, har forlatt kroppen.

Forbedrede IVF-suksessrater gir mindre rom for Augment å skinne. Likevel, å øke oddsen noe vil lokke noen potensielle foreldre. Danzer sier at pasientene hans, hvorav mange utsetter foreldreskapet for karrieren, er desperate etter å bli gravide. Han har henvist flere pasienter til klinikker i Canada slik at de kan prøve Augment, men på spørsmål om han ville bruke det på sin egen klinikk, sier han: Jeg synes det er litt for tidlig å si.

Karen Weintraub er en frilans skribent innen helse og vitenskap i Cambridge, Massachusetts.

Denne historien ble oppdatert for å inkludere ytterligere detaljer om pågående studier av Augment.

gjemme seg