211service.com
En ny (gammel) måte å bekjempe kreft på
Matthew Vander Heiden bidro til å gjenopplive den glemte - men kritiske - studien av kreftmetabolisme. 21. februar 2018
buck squibb
En dag i oktober i fjor dukket MIT-biologiprofessor Matthew Vander Heiden opp i en av sine varemerke rutete skjorter for å undervise på grunnkurset i kreftbiologi. Som vanlig spekket han forelesningen med spørsmål, og fylte seks skyve tavler med piler som kartla cellulære veier; han måtte slette tavlene halvveis i timen for å gi plass til flere notasjoner. Men det som kan ha virket som en vanlig forelesning var langt fra vanlig på én måte: Selv om Vander Heiden forklarte noen av de mest grunnleggende aspektene ved hvordan svulster vokser, ville det meste av det han lærte studentene ha vært fraværende fra nesten alle introduksjonskurs. om kreftbiologi for et tiår siden. Vitenskapen Vander Heiden diskuterte den ettermiddagen utgjorde et en gang tapt, men nylig gjenoppdaget kapittel i kreftforskningens historie.
Det han ikke nevnte i klassen er at han hadde spilt en like stor rolle som alle andre i å bringe den tilbake.
Det tapte kapittelet fokuserer på metabolisme, og hvordan kreftformer bruker næringsstoffer til energi og som byggesteiner for nye kreftceller. Det begynte med en oppdagelse på begynnelsen av 1920-tallet at de fleste kreftformer stapper seg selv med glukose og deretter bruker det på en uvanlig måte. Mens normale celler vanligvis bryter ned glukose ved å brenne det med oksygen, trekker kreftceller ut mye av energien gjennom gjæring - i hovedsak den samme prosessen mikroorganismer bruker for å lage yoghurt, øl og annen mat. Faktisk la forskere tidlig på 1900-tallet merke til at kreftceller så ut til å oppføre seg mer som gjær enn cellene til et dyr. Men selv om det en kort stund skulle bli en stor skole for kreftforskning, falt metabolismen på vei på 1960-tallet da forskere vendte oppmerksomheten mot hvordan kreftfremkallende gener signaliserer celler til å dele seg.
Kreftmetabolismeforskning så ut til å være død, helt til Vander Heiden var med på å starte gjenopplivingen for rundt to tiår siden. I dag er det blant de hotteste områdene på feltet, gyter konferanser, tidsskrifter og lovende nye terapier. Og det har fundamentalt endret måten mange forskere forstår kreft og dens opprinnelse på.
Beskjeden revolusjonær
Metabolismens fall som et forskningsområde på slutten av 1900-tallet var i stor grad en refleksjon av vitenskapens motbydelige natur. Det hjalp ikke at Otto Warburg, den tyske forskeren som oppdaget den uvanlige metabolismen av kreftceller, var så arrogant at mye av det vitenskapelige miljøet mislikte ham. Så det er sannsynligvis en god ting at Vander Heiden, en jordnær type som har vært kjent for å bagatellisere sin egen rolle i forskningsartikler for å gi sine studenter og postdoktorer førsteforfatterfakturering, har vært så sentral i gjenopplivingen av metabolismen.
Vander Heiden, 45, vokste opp i Port Washington, Wisconsin, en liten by ved Lake Michigan en gang kjent for sine gressklipperfabrikker, og han lever opp til alle stereotyper av bakgrunnen hans. Han bærer sine Midtvestens-sensitiviteter med seg overalt hvor han går, sier hans kone, Brooke Bevis, en biolog og driftsleder for Vander Heidens laboratorium ved MITs Koch Institute for Integrative Cancer Research. Jeg fikk ham endelig til å gi opp min gamle 1995 Honda Civic for bare noen år siden.
Da Vander Heiden meldte seg inn ved University of Chicago i 1990, var medisin allerede i tankene hans. Hans yngre bror hadde lidd av en sjelden blodsykdom som barn, og Vander Heiden tilbrakte mye av sin egen barndom med å henge rundt på barnesykehus. Men han hadde lite tenkt på å bli en akademisk vitenskapsmann før han begynte på en studiejobb med å vaske ut utstyr i et biologisk laboratorium ved University of Chicago. Arbeidet var ikke glamorøst, men kom med en fordel: Avgangsstudentene i laboratoriet lot Vander Heiden lage løsninger for dem og vise ham hvordan de gjorde eksperimentene sine.
Etter endt utdanning meldte han seg på Chicagos MD-PhD-program og landet i laboratoriet til Craig B. Thompson. I dag er Thompson president og administrerende direktør for Memorial Sloan Kettering Cancer Center, men på den tiden studerte han immunologi, og så på hvordan kroppen eliminerte et stort antall immunceller når de ikke lenger var nødvendige.
Da Vander Heiden ankom Thompsons laboratorium i 1996, var en del av forklaringen allerede forstått. Disse cellene ville ganske enkelt begå selvmord, en prosess kjent som apoptose. Det var også kjent at en familie av proteiner kalt Bcl-2 kunne stoppe en celle fra å begå selvmord - og at de så ut til å gjøre det gjennom deres innvirkning på mitokondrier, små organeller kjent som cellens kraftstasjoner for deres rolle i energiproduksjonen.
Vander Heiden hadde nettopp sluttet seg til et banebrytende immunologisk laboratorium som var interessert i proteinsignalering. Likevel hadde han blitt bedt om å undersøke hvordan Bcl-2-proteiner påvirker mitokondrier, en relikvie fra den gamle, utdaterte metabolismeforskningen. Da det ble klart at ingen i laboratoriet visste mye om metabolisme, leste Vander Heiden de relevante delene av læreboken hans i biokjemi på nytt. Han slo seg også sammen med Navdeep Chandel, en metabolismeforsker ved Northwestern University som da var en doktorgradsstudent ved et cellefysiologisk laboratorium ved University of Chicago.
Da et annet laboratorium viste at proteiner frigjort fra mitokondriene kunne utløse apoptose, fikk Vander Heiden og Chandel en viktig pekepinn: Beslutningen om å begå selvmord kunne nå spores direkte til mitokondriene. Og likevel forble det dypere spørsmålet om hva som skjedde inni dem mystisk inntil de to forskerne kom frem til et svar, takket være en serie elegante eksperimenter designet av Vander Heiden (som Chandel kaller en eksperimentell i verdensklasse) for å studere hvordan molekyler beveget seg gjennom mitokondriell membran. De oppdaget at frigjøringen av mitokondrieproteinene var et tegn på et sviktende kraftverk, en melding til cellen om at en brownout var i gang, så det var på tide å abort. Men brownouts var ikke uunngåelig; Bcl-2-proteinene, som nødhjelpsarbeidere som ble kalt til åstedet for en forestående katastrofe, kunne gjenopplive den metabolske funksjonen til mitokondriene og hindre ting fra å komme til det punktet. Selvmordssignalet ville på sin side aldri bli gitt ut.
Daniel Schmidt, en postdoktor i Vander Heidens laboratorium, forbereder celler til å studere hvordan metabolisme påvirker kreftcelleproliferasjon. BUCK SQUIBB
For Vander Heiden var dette et vannskille. Blant annet betydde det at metabolske enzymer ikke bare leverte energi fra mat. Metabolisme var styrende for den mest grunnleggende avgjørelsen en celle må ta - om de skal leve eller dø. Det betydde at det måtte flettes inn i signalkaskadene som molekylærbiologer studerte. Følelsen hans på det tidspunktet, husker han, var Herregud. Vi forstår egentlig ikke metabolisme.
Vander Heiden hadde kanskje ikke sett for seg å fordype seg i forskningsområder som hadde blitt forkastet flere tiår tidligere, men det som var mer overraskende var hvor lite forskning som den gang ble gjort på et område som var så grunnleggende som man får når det gjelder hvordan biologi fungerer, sier han. . Jeg så meg rundt og ingen studerte det.
Funnet betydde at metabolisme styrte den mest grunnleggende avgjørelsen en celle må ta - om den skal leve eller dø.
Thompson, som anerkjente muligheten, flyttet fokuset på laboratoriet til metabolisme. Vander Heiden fortsatte i mellomtiden å forfølge Thompsons bredere spørsmål om hvordan kroppen eliminerer uønskede immunceller. Han visste allerede at vekstfaktorer, meldinger sendt fra en celle til den neste, hindret celler i å begå selvmord, men hvordan signalene leverte deres overlevelsesmelding forble uklart. Det han oppdaget i en serie studier utført på slutten av 90-tallet fulgte perfekt fra hans tidligere forskning. Vekstfaktorer holdt cellene i live ved å gi dem tillatelse til å spise. Uten den tillatelsen sto en celle snart overfor en energikrise, og mitokondriene utløste dødssignalene sine.
Takeawayen var klar: kroppene våre eliminerer uønskede celler ved å sulte dem i hjel.
Løse stoffskiftemysteriet
Da Vander Heidens MD-PhD-program nærmet seg slutten, hadde han ennå ikke begynt å fokusere på kreft, men dets mulige koblinger med forskningen hans på celleselvmord var spennende. Kreftceller var den andre siden av medaljen - celler som var motstandsdyktige mot selvmord, som ikke lenger brydde seg om instruksjoner fra andre celler. Så i 2004, etter å ha fullført et residens i onkologi ved Brigham and Women's Hospital i Boston, var han ivrig etter å undersøke kreftmetabolismen for sin postdoktorforskning.
Det var ikke lett å finne den rette laboratoriet. På den tiden var det å fortelle ledende forskere at han ønsket å studere hvordan kreftceller konsumerte glukose som å henvende seg til en høyteknologisk produsent og kunngjøre at du ønsket å studere lastebilene som brakte drivstoff til fabrikken. Det hørtes ut, sier Vander Heiden, som en virkelig latterlig ting.
Vander Heiden fant til slutt et hjem i Harvard-laboratoriet til Lewis Cantley, som nå leder Meyer Cancer Center ved Weil Cornell. Forskningen hans i Cantleys laboratorium ville bidra til å løse en av de sentrale gåtene i kreftmetabolismen: hvorfor kreftceller er så glupske etter glukose. Forskere hadde en gang antatt at kreftceller gikk over til fermentering fordi de hadde mistet evnen til å bruke oksygen riktig og trengte en annen måte å produsere energi på. Men Vander Heidens forskning på en mutert form av enzymet pyruvatkinase viste noe annet. I stedet for å bli brukt til energi, ble mye av glukosen shuntet inn i veier som ble brukt til å bygge nye molekyler. Det en voksende kreft trenger mest av alt fra maten, antydet forskningen, er flere reservedeler – råvarer for å lage nytt DNA, membraner og proteiner.
Tenker kjemoterapi på nytt
Vander Heidens forskning med Cantley ville også føre til hans engasjement i Agios Pharmaceuticals, selskapet bak et av de mest lovende nye legemidlene som dukket opp fra stoffskiftet. (Cantley sier at han spilte en viktig rolle i å bygge opp selskapets vitenskap i de tidlige dagene.) Legemidlet, AG-221, behandler akutt myelogen leukemi, en kreft i blod og benmarg. Det virker ved å blokkere produktet av en mutert form av mitokondrieenzymet IDH-2. Den ble godkjent av US Food and Drug Administration i august, og har blitt hyllet som det første virkelige fremskritt for sykdommen på 30 år.
Godkjenningen av AG-221 er ikke det eneste som skaper begeistring i kreftverdenen. I motsetning til nesten alle andre kreftmedisiner, dreper ikke AG-221 kreftcellene, men lar dem utvikle seg ut av sin forvirrede tilstand til ikke-kreftfremkallende, modne, fungerende celler. At et enkelt metabolsk enzym kan ha så dype effekter på hvilke gener som uttrykkes i en celle, er nå et av mange tegn på at endringer i metabolismen ikke bare er et svar på behovene til en voksende kreftsykdom. Ofte kan de faktisk være årsaken til selve kreften. Det representerer et stort tankeskifte: mange kreftfremkallende gener lenge kjent for deres evne til å signalisere celler til å fortsette å dele seg, har nå vist seg å ha flere roller i å signalisere celler til å fortsette å spise. Noen forskere mener nå at overspisingen vanligvis kommer først, og driver transformasjonene som følger.
Siden hans ankomst til MIT og åpningen av laboratoriet hans ved Koch Institute i 2009, har Vander Heiden behandlet kreftpasienter og fortsatt å søke etter bedre terapier. De siste årene har han fokusert på å forbedre forståelsen av kjemoterapi. Selv om de vanligvis betraktes som generelle giftstoffer, virker de fleste kjemoterapimedisiner fordi de forstyrrer metabolske funksjoner. Så mye har lenge vært kjent, men mindre klart er hvorfor et bestemt medikament virker for noen kreftformer og ikke for andre, selv når to kreftformer har samme mutasjoner.
Det var mens han forklarte kreftbiologistudentene sine hvordan målrettede medisiner virker at Vander Heiden først tenkte på et svar. Som kreftlege visste han at kjemoterapi ofte velges ut fra hvor i kroppen en svulst først oppsto, men hva var det med denne plasseringen som gjorde forskjellen?
Vander Heidens forskning på mus tyder nå på at svaret kan ligge i hvilke matvarer som er tilgjengelige for kreften når den dannes. Melanom og tykktarmskreft, for eksempel, har ofte de samme mutasjonene, og likevel, som han forklarer, fordi de to kreftene vokser på svært forskjellige steder i kroppen, har de sannsynligvis tilgang til forskjellige næringsstoffer. Han legger til: Det har ingenting med genetikken å gjøre. Hvis han viser seg å ha rett, kan det føre til en grunnleggende endring i hvordan onkologer tenker på hvilke legemidler de skal gi sine pasienter.
Mens Vander Heiden retter oppmerksomheten mot gamle cellegiftmedisiner og tenker nytt over hvorfor og hvordan de virker, ser han igjen til fortiden for ny innsikt om kreft. Det kan være mer enn en tilfeldighet. Som Bevis, kona hans, sier, er ikke den utdaterte Honda Civic den eneste gjenstanden han har slitt med å gi slipp på. Listen fortsetter og fortsetter, sier hun. Han hater avfall og vil bruke gjenstander lenge etter at noen andre ville ha erstattet dem med en nyere, blankere modell.