211service.com
En kvinnes kappløp for å uskadeliggjøre den genetiske tidsinnstilte bomben i genene hennes
prionallianse
I 2011 ble Sonia Vallabh overlevert en genetisk rapport som inneholdt en dødsdom. Men den inneholdt også et kart for hvordan man kunne rømme.
Kroppen hennes, lærte hun, inneholdt en genmutasjon, en enkelt feil DNA-bokstav i priongenet hennes, som til slutt ville føre til en sjelden hjernetilstand kalt fatal familiær søvnløshet. Moren hennes døde av det året før, og testen hadde avslørt at Vallabh også hadde arvet feilen.
Nå er beslutningen til Vallabh og mannen hennes, Eric Minikel, om å prøve å forhindre sykdommen hennes - en prion kjærlighetshistorie, de En fra New York kalte det - er velkjent. Etter diagnosen av den genetiske tidsinnstilte bomben, droppet de ut av karrieren innen jus og ingeniørfag og ble forskere dedikert til å uskadeliggjøre den. De forventer å få doktorgrad neste vår (se Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016.)
Nå, etter sju år, tror de at de har funnet en behandling som kan gjøre det. Det kalles et antisense-legemiddel, en type speilbildemolekyl som, hvis den når hjernen, kan redusere mengden prionprotein betraktelig. Det kan potensielt forhindre den mystiske kjedereaksjonen av feilfoldende proteiner som karakteriserer prionsykdommer.
Mindre av proteinet, grunner Vallabh, og mindre sjanse for at hun blir syk.
To uker siden, på bloggen deres , kunngjorde Vallabh at hun og Minikel jobbet med en kommersiell partner, bioteknologiselskapet Ionis i California, som spesialiserer seg på antisense-forbindelser. For første gang er jeg optimistisk med tanke på en spesifikk terapeutisk strategi, skrev hun. Det er sannsynlig at antisense kan behandle sykdommen i løpet av livet.
Vallabhs løp for å forhindre sin egen prionsykdom reiser et spørsmål for den genetiske alderen. Gitt en perfekt DNA-blåkopi av din arvelige sykdom, hva er sjansen din for å stoppe den i løpet av livet ditt, eller for noen du elsker?
Det er grunner til å tro at disse typer medisinske langskudd har blitt mer sannsynlig å treffe målet. Det er fordi gensekvensering billig kan avsløre molekylære feil, men også fordi et sett med lovende teknologier – antisense, genterapi og CRISPR-genredigering – er i stand til å erstatte gener eller dempe dem, og faktisk fikse genetiske problemer ved kilden.
Et nærbilde av hjernevev påvirket av prioner, feilfoldet protein som er giftig for nevroner. wikimedia commons
Dessuten bruker disse behandlingene den genetiske koden; de er faktisk laget av DNA eller RNA. Det betyr at de er grunnleggende modulære og programmerbare. I det minste på papiret er det nå mulig å ta en hvilken som helst genetisk feil og raskt skissere en motgift.
I virkeligheten er utvikling av legemidler notorisk komplisert. De fleste medikamenter mislykkes, revet ned av biologiske overraskelser og uventet toksisitet for menneskekroppen. Men Vallabh sier at i de tidlige, forvirrende dagene av søken hennes, fikk hun kritiske råd fra Eric Lander, biologen som leder Broad Institute, hvor hun og Minikel nå studerer og jobber. Han ba henne fokusere på selve den genetiske feilen - planen var i diagnosen hennes.
Du må se hva du har i hånden og slutte å se, husker hun at han sa.
Det betydde å ikke vente med å svare på viktige vitenskapelige ukjente ting, som hva prionproteinet gjør i kroppen, eller hvorfor, når det folder seg feil, dreper det hjerneceller. Det er så mange interessante spørsmål om prionsykdom, sier Vallabh, som er 34. Og de spørsmålene vil fortsatt være der når vi behandler den.
Prionsykdommer er dypt merkelige fordi de ikke er forårsaket av et virus, men av et smittsomt protein. De inkluderer skrantesjuke hos sau, Kuru (spredt av kannibalisme), Creutzfelt-Jakob sykdom og den menneskelige versjonen av kugalskap.
Den viktigste stoffinnsikten var at mus konstruert for å mangle prionproteingenet aldri blir syke, selv når forskere injiserer smittsomme prioner i hjernen deres. Det biologiske konseptet til et prion er et protein som endrer dets konformasjon, og som kan male ytterligere kopier. Det er selvmalende. Det lar det spre seg, sier Kurt Giles, en forsker i laboratoriet ved University of California, San Francisco, hvor prioner først ble oppdaget. Det fører til ideen om å redusere [proteinet]. Jo mindre det er, da vil du få mindre maling.
For genetiske terapier er det imidlertid et annet problem, som er hvordan man får dem inn i kroppen slik at de når for eksempel milliarder av hjerneceller.
Antisense-teknologi, unnfanget for flere tiår siden, fikk sitt store gjennombrudd i fjor da et medikament utviklet av Ionis viste seg å være forbløffende effektivt i behandling av en nevrologisk lidelse i barndommen, spinal muskelatrofi.
Da hadde Vallabh og Minikel blitt introdusert for Ionis, og selskapet hadde gått med på å gi dem antisense-forbindelser målrettet mot priongenet for å teste i mus. Holly Kordasiewicz, leder for nevrovitenskap ved Ionis, husker møtet i 2014. Vi forlot rommet og sa at vi må gjøre alt vi kan for å hjelpe disse menneskene, sier hun.
Selskapet ga Vallabh og Minikel en huskeliste, som de raskt jobbet gjennom. Pasientregister? Kryss av. Dyrestudier? Kryss av. Biomarkør for å vise om et medikament virker? Denne forskningen pågår også ved et sykehus i Boston som studerer prionproteinnivåer i spinalvæske.
Sonia og Eric gjør dette uten reell finansiering, de prøver bare å få det til, sier Jeff Carroll, en annen pasientforsker (han har mutasjonen for Huntingtons sykdom), som introduserte dem for Ionis.
Et problem som ikke er like lett å løse er at prionsykdom er forbløffende sjelden, raskt dødelig og sjelden diagnostisert på forhånd. Det betyr at det ikke har vært noe stort krav om behandlinger. Kanskje bare 200 mennesker i USA vet at de har en tidsinnstilt bombe som Vallabh, sier hun, og det er ikke et eneste stoff som testes på mennesker. Tidlig fortalte Ionis paret at samarbeidet var strengt akademisk og ikke et kommersielt prospekt.
Men ved å fjerne prionproteinet ved kilden, kan en antisense-behandling hjelpe med en rekke sjeldne tilstander knyttet til det. Dødelig søvnløshet er forsvinnende uvanlig, i likhet med tilfeller av kugalskap, men å legge disse ultrasjeldne sykdommene sammen gjør dem, som gruppe, litt mindre sjeldne.
Vallabh og Minikel sier at de nå har bevis på at Ionis sine antisense-molekyler delvis beskytter mus mot prionsykdom. De dyrene som får stoffet lever omtrent 70 prosent lenger.
Kordasiewicz betegner nå programmet som et kommersielt prosjekt hos Ionis, selv om det fortsatt er for lite og tidlig stadium til å vises på selskapets pipeline-diagram over legemidler under utvikling. Det som endret seg er at dataene ser gode nok ut til at vi tror vi kan ha et stoff om fem år, sier hun.
Vallabh håper det hele kan gå enda raskere. Den fatale søvnløsheten kan begynne å ramme henne i morgen, eller om 30 år. Det er ingen måte å forutsi det. Hun og Minikel har nettopp fått sitt første barn. Jenta ble unnfanget gjennom IVF, og Vallabh sier at laboratoriet brukte en genetisk test for å forsikre dem om at hun ikke ville bære mutasjonen.
For å redde seg selv vil det ikke være nok å ha et stoff. Hun må få det før hun blir noen gang syk. Likevel har leger liten erfaring med å gi et slikt genetisk medikament over mange år som en form for forebygging.
Å finne ut hvordan man gjennomfører en slik studie er neste utfordring for Vallabh og mannen hennes. Det ser ut til at de håper at US Food and Drug Administration vil tillate et forebyggende forsøk på pasienter som bærer prionmutasjonene. Siden det kan ta flere tiår før folk blir syke (eller ikke), vil en slik studie i stedet stole på en biomarkør, for eksempel om antisense-injeksjoner kan redusere prionproteinnivået i spinalvæsken.
Vallabh fortalte meg at hun ville melde seg frivillig til å ta stoffet. Det store bildet, sier hun, er at vi beveger oss mye raskere enn noen kunne forvente på grunn av denne vakkert klare genetiske planen vi ble overlevert.