211service.com
En familie på grensen til hyperpersonlig medisin
Deep Tech er en ny podcast kun for abonnenter som bringer menneskene og ideene til live i vårt trykte magasin. Episoder vil bli utgitt annenhver uke. Vi gjør de fire første avdragene, bygget rundt problemet med 10 Breakthrough Technologies, tilgjengelig gratis.
Tre år gamle Ipek Kuzu har en ekstremt sjelden genetisk mutasjon som forstyrrer et protein som er nødvendig for DNA-reparasjon, og forårsaker tap av hjerneceller. Nå har hun blitt bare den andre personen i verden som mottar et tilpasset antisense-oligonukleotidmedikament designet for å kompensere for DNA-feilen ved å la cellene hennes spleise sammen en funksjonell versjon av proteinet. Legemidlet tok den Boston-baserte barnelegen og genetikeren Tim Yu bare måneder å lage, og innvarslet en ny æra med individualisert genomisk medisin. Men det kostet 2 millioner dollar å produsere og teste – noe som fører til spørsmål om hvor raskt hyperpersonaliserte behandlinger for sjeldne genetiske lidelser kan gjøres tilgjengelige og rimelige. Journalist Erika Check Hayden ble kjent med Kuzu-familien, og i denne episoden forteller hun om Ipeks reise, med hjelp fra Ipeks far Mehmet og Technology Review biomedisinredaktør Antonio Regalado.
Vis notater og lenker:
Hvis DNA er som programvare, kan vi bare fikse koden? , fra den trykte utgaven av mars/april 2020, s. 46
Hypertilpasset medisin , fra trykkutgaven for mars/april 2020, s. 18
To syke barn og en regning på 1,5 millioner dollar: En families kappløp for en genterapikur , fra papirutgaven for november/desember 2018, 23. oktober 2018
Avskrift av episode
Lyd-ID: Dette er MIT Technology Review.
Mehmet Kuzu: Rundt fem til seks måneder sa de at hun hadde noe som heter ataksi telangectasia. Og de sa at dette ikke har noen kur. De første dagene var veldig tøffe. Vi gråt hele tiden. Så etter en stund begynte vi å undersøke hva som kan gjøres.
Wade Roush: Mehmet Kuzus tre år gamle datter, Ipek, har en sjelden genetisk mutasjon som kan ende livet hennes innen 25 år. Men nå får hun et såkalt antisense-medikament som legene hennes utviklet spesielt for henne. Noe som gjør Ipek til en av de første pasientene som blir revet med i en ny bølge av hyperpersonlig medisin. Journalist Erika Check Hayden skrev om Kuzu-familien i siste utgave av Technology Review. Og i dag hjelper hun oss å forstå hvor dette gjennombruddet kom fra, og hvor raskt det kan skaleres opp. Jeg heter Wade Roush, og dette er Deep Tech.
[Temamusikk]
Vi er rett i begynnelsen av en revolusjon innen individualisert genomisk medisin. Og hvis du vil vite hvordan den revolusjonen høres ut, dette er et godt sted å starte.
[Sound of Illumina sekvenseringsmaskiner]
Det er en av hundrevis av høyhastighets gensekvenseringsmaskiner ved Broad Institute of MIT og Harvard. Her på Broads genomikkplattform i Cambridge er det så mange av disse maskinene at instituttet kan lese tilsvarende 30 hele menneskelige genomer hvert 10. minutt.
Det er ikke mange forskningssentre med at slags makt. Men mange steder rundt om i verden er det nå mulig å skanne en babys fulle genom for bare noen få hundre dollar, og finne DNA-kodingsfeil som kan forårsake sjeldne tilstander som ataksi telangectasia.
Det var slik legene diagnostiserte Ipek Kuzu da hun bare var seks måneder gammel. Feilen i hennes DNA betyr at cellene hennes ikke kan lage et protein kalt ATM som er avgjørende for DNA-reparasjon. I det lange løp forårsaker dette tap av hjerneceller, noe som betyr at Ipek har problemer med å gå og ikke snakker så mye som en typisk treåring.
I dag mottar Ipek et antisense-medisin laget for henne. Den er designet for å kompensere for DNA-feilen og gjenopprette produksjonen av minibank. Noe som gjør henne til den eneste andre i verden som får denne typen behandling. Den første var en annen liten jente som het Mila Makovec. Hun har en annen genetisk lidelse kalt Batten sykdom som forårsaker blindhet, anfall og andre nevrodegenerative problemer. Og Mila fikk sitt eget tilpassede antisense-medikament fra og med 2018.
Men for å forstå hvordan legene hennes kom opp med disse to medisinene, og hvorfor hele dette feltet av hyperpersonlig medisin er så varmt at redaktørene av Technology Review bestemte seg for å sette det på årets liste over 10 banebrytende teknologier, må vi først hoppe tilbake en noen år, til 2016.
[CNBC Squawk Box nyhetsklipp]
CNBC mannlig anker: Ionis Pharmaceuticals, i førmarkedshandel, er høyere. FDA har godkjent et legemiddel kalt Spinraza. Spinraza.
CNBC kvinnelig anker: Det er ikke Spine-raza?
CNBC mannlig anker: Kanskje det er det. Fordi det er for spinal muskelatrofi. Det er det første stoffet som er godkjent for å behandle den sjeldne og dødelige sykdommen.
Wade Roush: Spinal muskelatrofi rammer rundt 1 av 10 000 babyer. Så det er ikke på langt nær så sjeldent som Batten Disease eller ataxia telangectasia. Men Spinraza er bokstavelig talt nøkkelen til alt det nyere arbeidet med å lage skreddersydde antisense-medisiner for Mila og Ipek. Så la oss bruke et minutt på å gå gjennom hvordan det fungerer.
Det som gjorde Spinraza til en stor sak, er at det var en av de første vellykkede medisinene laget med et antisense-oligonukleotid. Med andre ord, en tilpasset RNA-streng.
Anthony begavet: Hvis du kan forestille deg, inne i en celle, er det DNA.
Wade Roush: Dette er Antonio Regalado, redaktør for biomedisin ved Technology Review.
Anthony begavet: Og den sender på en måte ut disse meldingene inn i kjernen laget av RNA, og de brukes som maler for å lage proteiner. Og så antisense er et medikament som virker på RNA-nivå. De kommer til å holde seg til den RNA-meldingen, og de kan blokkere den.
Wade Roush: Unngå at den blir oversatt.
Anthony begavet: Sørg for at den ikke blir oversatt, eller modifiser oversettelsen på en eller annen måte.
Wade Roush: I cellene til friske mennesker er det et protein kalt SMN som hjelper motoriske nevroner å overleve og vokse. Et gen kalt SMN1 bærer instruksjonene for å lage det proteinet, og personer med spinal muskelatrofi har en mutasjon som deaktiverer det genet. Men det er tilfeldigvis at menneskelig DNA også inneholder en andre kopi av genet, kalt SMN2. Denne andre kopien er vanligvis inaktiv, takket være en liten feil som hindrer RNA-meldingen fra å bli skjøtet sammen til en riktig mal. Spinraza-molekylet inneholder et kort segment av antisense-RNA som forhindrer skjøtefeilen. Og at lar kroppen begynne å lage motornevronproteinet.
Ionis Pharmaceuticals er selskapet som lager Spinraza, og de legger mye arbeid i å finne ut hvordan de kan få molekylet sitt inn i celler i hjernen og nervesystemet, hvor det kan gjøre jobben sin.
Anthony begavet: Og de mestret det til slutt og kom opp med et stort sett et mirakelmedisin for en av disse sjeldne hjernesykdommene som påvirker barn, spinal muskelatrofi. Og så fra det eksemplet sa folk, vel, hvorfor kan vi ikke bruke antisense for andre sykdommer som ligner?
Og det vi lærte var at det var en lege i Boston som het Timothy Yu, som var ekspert på sekvensering av genomer til syke barn. Og det var en jente som het Mila Makovec. Og foreldrene hennes hadde kommet til ham. Han hadde sekvensert genomet. Og så skjønte han bare: 'Jeg trenger ikke å stoppe her. Når jeg har identifisert denne defekten, trenger jeg ikke å stoppe. Jeg kan potensielt lage et stoff.’ Og så det var akkurat det han gjorde.
Wade Roush: Det viste seg at Milas sykdom var forårsaket av en skjøtefeil som var veldig lik den som forårsaker spinal muskelatrofi, bortsett fra at i Milas tilfelle forstyrrer den et annet protein kalt CLN7. Tim Yus idé var å ta ryggraden til Spinraza-molekylet og feste en tilpasset tråd av antisense RNA. Med denne nye forretningsavslutningen, så å si, vil stoffet gjøre det mulig for Milas celler å begynne å lage funksjonelle kopier av CLN7-proteinet.
Anthony begavet: Det var sannsynligvis på det tidspunktet bare det klareste, skarpeste, mest fantastiske eksemplet på denne hyperpersonlige medisinen. For i dette tilfellet var det egentlig for én person. Så vi var veldig interessert i dette fenomenet, fordi det er en refleksjon av hva teknologi kan gjøre. Og så i midten av fjoråret kom en ganske fremtredende journalist, Erika Check Hayden, til oss, og hun var også interessert og ønsket å jobbe med å finne sakene, finne familiene og skrive flere historier om det. Og mens det utviklet seg, bestemte vi oss for, vel, la oss sette dette på listen vår over banebrytende teknologier, for det er det virkelig. Og så endte Erika opp med å skrive stykket, og hun gjorde mye arbeid for å finne pasientene. En av de store tingene hun gjorde var å finne denne Kuzu-familien, som tilfeldigvis er her i Cambridge.
Wade Roush: Erika, kan du presentere deg selv og fortelle oss litt om deg?
Erika Check Hayden: Sikker. Mitt navn er Erika Check Hayden. Jeg er journalist basert i San Francisco. Og jeg driver også vitenskapskommunikasjonsprogrammet ved University of California, Santa Cruz.
Wade Roush: Da du begynte å rapportere dette stykket, følte du at det var viktig å gå utover den første typen overskriftsskapende sak om Mila Makovec og se etter flere pasienter som gikk gjennom denne prosessen for å se hvor bredt anvendelig hele ideen er?
Erika Check Hayden: Jeg tror at selv om folk har blitt veldig imponert over Milas sak og av stoffet som Tim Yu laget for henne, som kalles milasen, tror jeg det også har vært spørsmålet om vi skal være i stand til å gjøre dette for andre pasienter? Og i så fall, vet du, hvem vil kunne behandles via denne metoden? Og så hvis jeg skal ut og finne andre familier som forhåpentligvis gjenskaper den suksessen, tror jeg er en veldig viktig uttalelse om hvor virkningsfull denne tilnærmingen til slutt kan være.
Wade Roush: Så det er her Kuzu-familien kommer inn. Så kan du fortelle oss litt om dem og hvordan du kom i kontakt med dem?
Erika Check Hayden: Så Kuzu-familien, de kom opprinnelig fra Tyrkia, og faren i familien, Mehmet Kuzu, er nå programvareingeniør hos Google. Og de bodde i Silicon Valley da datteren deres Ipek ble født. Og like etter at hun ble født, ble hun diagnostisert med denne sykdommen kalt ataxia telangectasia, som også kalles A-T sykdom. Og da det skjedde, begynte de å prøve å forstå om det var noe de kunne gjøre for å behandle sykdommen eller bremse sykdommen. Og det var det som førte Mehmet ned denne veien som til slutt førte ham til å jobbe med Tim Yu.
Mehmet Kuzu: Jeg sendte den genetiske rapporten til datteren vår. Så sa han, å, det er et potensial her, men det er to hovedproblemer. Han sa at dette kan koste rundt to millioner, og forsikringen vil ikke dekke det. Det andre problemet, det kan forårsake skade fordi vi har en teoretisk idé, men biologi er komplisert. Så på slutten av dagen kan det bli verre enn forventet.
Wade Roush: Ikke sant. Så for Kuzu-familien, selv om det åpenbart var dårlige nyheter at barnet ditt blir diagnostisert med AT-sykdom, er det denne fantastiske stiftelsen eller ideelle organisasjonen ledet av Brag Margus, AT Children's Project, som har alle disse dataene og som også tilsynelatende har noe innsamlingskraft. Og de ender opp med å hjelpe til med å finansiere mye av denne forskningen og til og med finansiere Ipeks behandling.
Erika Check Hayden: Ikke sant. Og jeg tror det er en del av hvorfor akkurat dette prosjektet klarte å bevege seg så raskt, fordi Brad Margus og AT Children's Project hadde gjort mye arbeid gjennom årene for å samle inn penger og utdanne samfunnet deres om potensialet for å behandle denne sykdommen, slik at da de fant noe han faktisk trodde kunne fungere, klarte de å samle inn 1,4 millioner dollar på relativt kort tid for å finansiere utviklingen av dette unike stoffet.
Mehmet Kuzu: Jeg tror han forsto løftet om det. Og så gikk han med på å støtte oss økonomisk. Men problemet er at pengene i bassenget kommer fra mange familier. Så vi bør ha et rettferdig utvalg. Så fant de tre barn så unge i alder, som tre, to, to, tre, fire, med riktig mutasjonstype, og de fikk hudprøver fra dem alle og testet det. De klarte det raskt.
Wade Roush: Mehmet kan fortelle alle disse hendelsene ganske rolig. Men jeg synes det er verdt å understreke hvilken berg-og-dal-bane familien har vært på. Støtten til AT Children's Project åpnet et vindu for Tim Yu til å designe og produsere et antisense-medisin. Men den nødvendige sikkerhetstestingen er så dyr at det bare var penger nok til å gjøre det for én pasient. Det var en to av tre sjanse for at Ipek ikke ville være så tålmodig. Og selv om hun ble valgt ut, var det ingen måte å vite om behandlingen ville være effektiv. Mila Makovec hadde hatt færre anfall siden hun begynte å få antisense-behandlingen, men legene var fortsatt ikke 100 prosent sikre på at det var på grunn av medisinen. På toppen av det hele var det fortsatt risiko for utilsiktede bivirkninger.
Mehmet Kuzu: og på slutten av dagen reagerte Ipeks celler best blant disse tre kandidatene. Nå, når vi først vet at vi er valgt ut, konsentrerer vi oss nå om det andre spørsmålet: ønsker vi virkelig å ta denne risikoen for, for eksempel, å gjøre ting verre? Og så tenkte jeg at det sannsynligvis vil skje noe bra. Selvfølgelig er det en sannsynlighet for, en mulighet [for fiasko]. Men tenk om det skjer: vitenskapen vil lære av dette. Og hennes slags offer, og det ville også hjelpe mange andre mennesker.
Erika Check Hayden: Det har vært helt utrolig de siste årene å møte disse familiene, forstå hva de gjør, hvordan de gjør det. Jeg har blitt virkelig slått av alt de har klart å få til. Og også tankegangen de bringer til dette der, du vet, du vil snakke med, eller jeg vil snakke med, foreldre som gjør dette for barna sine og de har fått forskere til å si til dem: 'Du må være forberedt på muligheten for at dette ikke kommer til å hjelpe barnet ditt. Du vet, du kan gjøre alt dette arbeidet på vegne av et annet fremtidig barn. Dette kommer kanskje ikke i tide for å hjelpe ditt eget barn.' Og de vedvarer og er virkelig drevne.
Wade Roush: Ok. Så på samme måte som Tim Yu hjalp til med å lage dette unike stoffet kalt milasen for Mila Makovec, har han laget et stoff som heter atipeksen for Ipek. Hvis det stoffet virker, hvordan vil det hjelpe Ipek?
Erika Check Hayden: Hvis dette stoffet virker, er det i grunnen det kommer til å korrigere måten Ipeks celler tolker hennes genetiske informasjon slik at hun vil lage en fungerende kopi av ATM-proteinet. Nå, hvordan vi skal vite om dette fungerer er et litt vanskelig spørsmål. Så Tim Yu og andre leger kommer til å prøve en rekke metoder for å se om de kan fortelle om stoffet faktisk hjelper henne. Så, for eksempel, vil de se på ting som kan de se bevis i Ipeks kropp for at stoffet faktisk lager korrigerte versjoner av proteinet? De vil se etter bevis på at hun ikke avtar på de måtene vi kunne forvente at hun skulle gjøre hvis hun ikke fikk behandling for å kontrollere sykdommen. Men det kan være vanskelig å si om det faktisk fungerer eller ikke.
Mehmet Kuzu: Hun hadde tre injeksjoner frem til dette tidspunktet fordi de begynner med svært lav dose og øker den ... Og heldigvis har vi ikke sett noen bivirkninger i de tre første. Men som, selvfølgelig, å vite om dette virkelig fungerer eller ikke, sa de til oss at det vil ta tid. Kanskje vi trenger et år for å forstå om det virkelig fungerer. Men vi har i det minste sett at det ikke skjedde noe vondt. På sykehuset skal hun i full narkose. De tar på seg en maske. Og etter injeksjonen tar de blod hver fjerde time, tre eller fire ganger. Disse er veldig stressende for henne. Hun kjemper for ikke å ha denne masken. Hun gråter mye. Uh, men når utflod skjer, når vi kommer hjem, glemmer hun alt. Hun leker bare med lekene sine.
Wade Roush: Ikke sant. Og dette er en av tingene du nevnte i innlegget ditt. Ikke bare vil det være vanskelig å se om det fungerer eller ikke, men vi snakker per definisjon om en n av en studie der det bare er én pasient. Så du får ikke den typen store tall som hjelper forskere til å føle seg tryggere på at et medikament er trygt og effektivt.
Erika Check Hayden: Jeg tror det vi fortsatt ikke vet så godt ennå er hvilke sykdommer som vil bli hjulpet mest av denne tilnærmingen, eller til og med om noen av disse individuelle tilpassede behandlingene kan kurere en pasient. Så hvis du snakker med Milas mor, Julia Vitarello, er hun veldig overbevist om at det stoffet har hjulpet Mila. Men jeg tror det kommer til å ta litt tid å samle disse dataene til et nivå der vi virkelig vet at dette er en verdig tilnærming.
Og for å ta et skritt tilbake, tror jeg det er en del av grunnen til at disse medisinene bare brukes akkurat nå hos pasienter som har virkelig alvorlige, progressive sykdommer, fordi du tar en viss risiko ved å gi en behandling til en pasient når du har t gjort den typen sikkerhetstesting som vi kan være vant til for et medikament som normalt vil gå gjennom en FDA-godkjenningsprosess. Faktisk er det noen mennesker som motsetter seg selv å bruke ordet behandling fordi vi ikke nødvendigvis vet at disse medisinene kommer til å kurere pasientene.
Så i mellomtiden tror jeg at alle vil se at langt flere pasienter i det minste kan prøve dette. Og så er det dette spørsmålet om det bare kommer til å være pasienter som har ressurser til å samle inn de pengene eller få tilgang til de pengene som kommer til å komme til nytte. Og jeg tror ingen vil at det skal være slik.
Wade Roush: Er det noen tegn på at legemiddelindustrien ser på hvordan man kan skalere opp noen av disse behandlingene? Og du vet, kanskje lage en pipeline for hyperpersonaliserte stoffer?
Erika Check Hayden: Så vi ser ting som Ionis, deres medgründer Stan Crooke har startet en stiftelse kalt n-Lorem Foundation som skal prøve å utvikle disse behandlingene for pasienter. Årsaken er at det å utvikle et medikament for én pasient som koster millioner av dollar og egentlig ikke har et veldig stort marked, ikke er noe som nødvendigvis vil være attraktivt for et selskap. Men jeg tror folk tror det er en retning som kan utvikle seg der, du vet, hvis legemiddelindustrien er bedre i stand til å produsere disse medikamentmalene eller ryggradene og lettere bytte ut den delen av stoffet som er forretningsenden som målretter mot forskjellige genetiske sykdommer der det blir mye større skala, mye mer tilpassbart, mye billigere. Du vet, da ser du kanskje en modell hvor dette er mye mer økonomisk, rimeligere, refundert av forsikringsselskaper, for akkurat nå er dette ikke det, og det er selvsagt en stor kostnadsbarriere.
Wade Roush: Tror du dette er en tid for pasienter med sjeldne genetiske lidelser og familier til disse pasientene til å føle seg mer håpefulle? Eller er det for tidlig realistisk at dette kan påvirke mange mennesker som allerede lider av disse tilstandene?
Anthony begavet: Ikke sant. Det går tilbake til spørsmålet, bør dette være en banebrytende teknologi? For akkurat nå hjelper det ikke så mange mennesker. Vi snakker om å hjelpe én person. Eller vi snakker om å hjelpe to eller tre svært få mennesker. Veldig få. Og det er en streik mot ideen, ærlig talt. Som, hvorfor? Hvorfor skal vi sette inn ressurser i dette når det hjelper så få mennesker? Hvorfor skal vi kalle det en banebrytende teknologi? Vel, grunnen til det er at den er søt. Teknisk sett er det søtt. Og det maler en vei mot en fremtid hvor det som om du kan gjøre mye mer med genetiske stoffer.
Wade Roush: Så du kan tenke deg en fremtid ikke 100 år unna, men kanskje 10 år unna, hvor dette kan skaleres opp og utvides til flere pasienter.
Anthony begavet: Ja, absolutt. Jeg mener, vil stoffene virke? Hvor godt vil de fungere? Det er et slags åpent spørsmål. Men ja, vi har allerede gått fra én sak til fem saker neste år, ingen tvil om at det blir 10 og så hundre og så tusenvis. Mest sannsynlig. Jeg ønsker å ta opp noe annet, som hele dette scenariet ikke er rettferdig. Fordi det er mange mennesker med sjeldne sykdommer og mange barn som dør av sjeldne sykdommer i hvert nabolag og hvert hjørne og hvert område av landet, i verden. Så hvem har muligheten til å få denne sjansen?
Wade Roush: Vel, hvem gjør det så langt?
Anthony begavet: Vel, det er en veldig liten undergruppe av foreldre som uansett grunn har evnen til å vikle hodet rundt vitenskapen, finne hvor muligheten er og samle inn ganske mye penger. Og dette er ikke bakesalgspenger. Dette er to millioner dollar. Tre millioner dollar. Du må virkelig ha en måte å gjøre det på, og det favoriserer folk med et stort nettverk. Det er derfor vi ser folk, du vet, gründere fra Silicon Valley eller andre mennesker som bare uansett grunn klarer å få det til.
Wade Roush: Hvis denne typen ulikhet vedvarte, ville det definitivt blitt et stort kritikkpunkt rundt hele dette terapiområdet. Men du kan kanskje se på disse foreldrene som pionerene.
Anthony begavet: Ikke sant. Nøyaktig. Mange av foreldrene vil si, vel, i tillegg til å prøve å hjelpe barnet mitt, vil jeg også investere og prøve å skape prosessen der alle andre kan bli hjulpet fordi de også har mye empati for den neste personen. Tanken er å hjelpe alle. Veien til dette er ikke klar ennå.
Wade Roush: Greit. Vel, enten dette er et gjennombrudd eller ikke, reiser det så mange interessante og vanskelige spørsmål at det er perfekt mat for Technology Review.
Antony: Det er definitivt et gjennombrudd, mann. Det er definitivt et gjennombrudd.
Wade Roush: Greit. Takk Antonio.
[Temamusikk]
Det var alt for denne utgaven av Deep Tech. Dette er en podcast vi lager eksklusivt for MIT Technology Review-abonnenter, for å hjelpe noen av menneskene og ideene du finner på sidene på nettstedet vårt og vårt trykte magasin til live. Men de fire første episodene dekker vårt årlige 10 banebrytende teknologiproblem, og vi gjør disse episodene gratis for alle.
Deep Tech er skrevet og produsert av meg og redigert av Michael Reilly, med redaksjonell hjelp denne uken fra Jennifer Strong. Temaet vårt er av Titlecard Music and Sound i Boston. Spesiell takk denne uken til David Cameron, Howard Gelman, Erika Check Hayden, Mehmet Kuzu, Antonio Regalado og Jane Wilkinson. Jeg er Wade Roush. Takk for at du lyttet, og vi håper å se deg tilbake her for neste episode om to uker.