211service.com
DNA-basert molekylær databehandling vil bane vei for programmerbare piller
Bilde av piller Rawpixel | Unsplash
Forskere har lenge visst at levende celler bruker et komplekst system av signaler for å sanse miljøet og overføre denne informasjonen internt og til naboene. Spesifikke signalmolekyler, deres konsentrasjon og måten dette endres på over tid er noen av faktorene som går inn i dette systemet.
Selv om systemet er enkelt i prinsippet, viser det seg å være usedvanlig kraftig og komplekst. Det er derfor det er vanskelig å dekode det. Et problem er vanskeligheten med å oppdage signalmolekylene og måle hvordan konsentrasjonen deres endres.
For eksempel, når gammastråling skader pattedyrceller, utløser det frigjøring av et protein kalt kjernefysisk p53. Dette frigjøres i mange raske pulser, et signal som får cellen til å pause operasjonen for å se etter skade (en prosess som kalles cellesyklusstans).
UV-stråling forårsaker imidlertid en lengre enkeltpuls, som umiddelbart utløser celledød. Men den totale mengden p53 som frigjøres kan være den samme i begge tilfeller.
Moderne molekylære sensorer kan ikke oppdage denne forskjellen. Det er som å lytte til et radioprogram med en morsekodemottaker – du kan se om senderen fungerer, men ikke hva den sender.
Så biologer trenger desperat en bedre måte å måle disse molekylære signalene på.
Gå inn på Jackson O’Brien og Arvind Murugan ved University of Chicago. Disse gutta har utviklet en måte å måle endringer i molekylære signaler ved å bruke en kraftig form for molekylær beregning. De sier at deres tilnærming skaper byggesteinene for en ny måte å studere og utnytte cellesignalering på: Arbeidet vårt legger grunnlaget for tidsmessig mønstergjenkjenning gjennom analog molekylær beregning.
Den nye teknologien bak O'Brien og Murugans arbeid er en form for DNA-databehandling som syntetiske biologer har store forhåpninger til. Prosessen er basert på måten et stykke enkelttrådet DNA kan fortrenge et annet i et dobbelttrådet DNA, en teknikk som kan kontrolleres nøyaktig ved hjelp av velutviklede verktøy
Disse verktøyene kan nøyaktig kontrollere hastigheten og reversibiliteten til disse forskyvningsstrengreaksjonene over mange størrelsesordener. Så dette skaper bryterlignende oppførsel - reaksjonen er enten av og på. Og å kombinere flere forskjellige brytere gjør logiske operasjoner mulig.
Det baner igjen vei for alle slags beregningsoppgaver. Forskere har vist hvordan forskyvningsstrengreaksjoner kan utføre komplekse beregninger og til og med etterligne oppførselen til dyplæringsnettverk.
O'Brien og Murugans bidrag er å skissere DNA-kretsløpet som kan registrere tilstedeværelsen av spesifikke signaler og måten de endrer seg over tid.
Pulserende signaler varierer på flere måter. Perioden med pulser - intervallet mellom dem - kan endres. Lengden på hver puls kan variere - pulser med samme periode kan for eksempel være korte eller lange. Dette er kjent som arbeidsbrøken - brøkdelen av tiden pulsen er på. Og selvfølgelig kan antall pulser endre seg.
Viktigere er at den totale mengden signal kan være den samme selv når perioden, driftsbrøken og antall pulser varierer voldsomt.
Det nye arbeidet er å designe det molekylære maskineriet som kan måle hver av disse funksjonene individuelt og uavhengig. Vi demonstrerer dekoderen for hver av disse tidsmessige funksjonene, én om gangen, sier O’Brien og Murugan.
Og resultatene ser lovende ut. Forskerne har simulert oppførselen til kretsene deres og sier at de fungerer godt: Vi demonstrerer designprinsippene våre ved å bruke abstrakte kjemiske reaksjonsnettverk og med eksplisitte simuleringer av DNA-trådforskyvningsreaksjoner.
Det er selvfølgelig utfordringer fremover. Kretsene kan se etter forhåndsbestemte endringer i molekylære signaler, men mer fleksibilitet ville være nyttig. Det ville være interessant å utvikle molekylære kretser som kan lære relevante tidsmessige funksjoner dynamisk som i maskinlæringsmetoder, foreslår forskerne.
Og kretsen måler ennå ikke endringer i amplituden til signalet, noe som kan være en annen viktig funksjon.
Utover det er neste trinn å bygge denne kretsen og sette den i praksis. Det er selvfølgelig en pågående utfordring for syntetiske biologer generelt. Tidligere suksesser ser ut til å vise at forskere med ferdigheter som spenner over våt/tørr laboratorieskillet har størst suksess, fordi de kan bevege seg raskt for å teste nye ideer.
Belønningen skal være enorm. O'Brien og Murugan spekulerer i at deres molekylære datamaskin kan ha dramatiske applikasjoner. De forestiller seg en DNA-origami-pille som bare gir medisiner når den mottar et spesifikt mønster av signaler.
For eksempel utløser en celles inflammatoriske respons og dens adaptive immunrespons forskjellige signalmønstre av transkripsjonsfaktoren NFkB. En pille kan programmeres til å gjenkjenne bare én av disse og frigjøre nyttelasten deretter.
Det kan være et stykke unna. Ikke desto mindre er DNA-fortrengningstrådlogikk en spennende teknologi med stort potensial.
Ref: arxiv.org/abs/1810.02883 : Temporal mønstergjenkjenning gjennom analog molekylær beregning