Biotechs kommende kreftkur

Da Milton Wright III fikk sin tredje kreftdiagnose, gråt han til han lo. Han var 20 og hadde overlevd leukemi to ganger før, først da han var åtte og igjen som tenåring. Hver gang hadde han lidd gjennom år med straffende kjemoterapi.

Men nå hadde han sjekket seg inn på Seattle Children's Hospital. En aspirerende modell, hadde tatt et fall før en fotoseanse og fant ut at han ikke klarte å riste av seg smerten i ribbeina. Da legene begynte å forberede ham på et ryggmargstrykk, visste han at kreften var tilbake. Jeg sa: Å, mann, de kommer til å fortelle meg at jeg fikk tilbakefall igjen, husker han. De kommer til å gi meg mine seks måneder.

Denne historien var en del av vår utgave av juli 2015

• Se resten av saken
• Abonnere

Den tredje gangen var ikke bra, visste han. Han hadde sett nok syke barn på Ronald McDonald House til å vite at når leukemi kommer tilbake på denne måten, er den vanligvis motstandsdyktig mot kjemoterapi. Knapt noen overlever.

En immuncellebehandling tilberedes ved Memorial Sloan Kettering på Manhattan.

Øverst: En bioreaktorpose inneholder en leukemipasients T-celler. Cellene er genmodifisert for å bekjempe kreft. En ny reseptor er lagt til.

Midten: En prøve av en pasients T-celler forberedes for kvalitetstester.

Nederst: En flaske med næringsstoffer brukes til å mate T-cellene, som dyrkes i omtrent 10 dager, til de teller i milliarder. Deretter kan de reinfunderes i pasientens årer.

Men det gjorde Wright. I 2013 ble kreften hans, akutt lymfatisk leukemi, ødelagt med en ny type behandling der celler fra immunsystemet hans, kalt T-celler, ble fjernet fra blodet hans, genetisk konstruert for å målrette kreften hans, og deretter dryppet tilbake i årene hans. Selv om Wright bare var den andre personen ved Seattle Children's som fikk behandlingen, hadde tidligere resultater i Philadelphia og New York vært nær mirakuløse. Hos 90 prosent av pasientene med akutt lymfatisk leukemi som har kommet tilbake og motstår vanlige legemidler, går kreften over. Sjansen for å oppnå remisjon under disse omstendighetene er vanligvis mindre enn 10 prosent.

Disse resultatene forklarer hvorfor et selskap kalt Juno Therapeutics samlet inn 304 millioner dollar da det ble børsnotert i desember, 16 måneder etter grunnleggelsen. I et kupp med god timing, tok risikokapitalistene og rådgiverne som etablerte Juno ved å lisensiere eksperimentelle T-cellebehandlinger under utvikling ved Seattle Children's, Fred Hutchinson Cancer Research Center og sykehus i New York og Memphis offentlig den potensielle kreftkuren. historisk oksemarked for bioteknologi og spesielt for immunterapi. Børsnoteringen var blant de største aksjemarkedstilbudene i bioteknologiindustriens historie.

T-celleterapiene er den mest radikale av flere nye tilnærminger som rekrutterer immunsystemet til å angripe kreft. En gammel idé som en gang så ut som en blindvei, har immunterapi brølt tilbake med fantastiske resultater de siste fire årene. Nylig markedsførte legemidler kalt sjekkpunkthemmere kurerer en liten prosentandel av hud- og lungekreft, en gang håpløse tilfeller. Mer enn 60 000 mennesker har blitt behandlet med disse medisinene, som selges av Merck og Bristol-Myers Squibb. Behandlingene fungerer ved å fjerne molekylære bremser som normalt hindrer kroppens T-celler fra å se kreft som en fiende, og de har bidratt til å demonstrere at immunsystemet er i stand til å ødelegge kreft. Junos teknologi for å konstruere DNA til T-celler for å veilede deres aktivitet er på et tidligere, mer eksperimentelt stadium. På tidspunktet for børsnoteringen tilbød Juno data om bare 61 pasienter med leukemi eller lymfom.

Juno ligger i South Lake Union, et nabolag i Seattle dominert av Amazon.com, hvis administrerende direktør, Jeff Bezos, var en tidlig investor i selskapet. I løpet av en dag tilbrakt på Junos laboratorier og kontorer i mai, var setningen jeg hørte gjentatt om og om igjen et bevis på prinsippet. Det er hva saker som Wrights har gitt. Studiene er små, uten kontrollgrupper, ingen sammenligninger, men heller ingen annen forklaring enn T-celler på hvorfor kreften forsvinner. Det er bevist at T-cellen er stoffet, sier Hans Bishop, en tidligere Bayer-sjef som er selskapets administrerende direktør.

Bishop argumenterer for at medisinen går inn i en ny fase der celler vil bli til levende rusmidler. Det er en tredje pilar i medisinen. Legemidlene som oppsto fra syntetisk kjemi utgjorde den første søylen. Så, etter at Genentech produserte insulin i en bakterie i 1978, kom revolusjonen av proteinmedisiner. Nå håper selskaper som Juno å bruke våre egne celler som behandling. Når det gjelder T-celler, er det fristende beviset at noen kreftformer kan behandles med få andre bivirkninger enn kraftig feber.

Medisinen går inn i en ny fase der celler skal bli til levende stoffer.

Det vil ikke være lett å gå utover prinsippet. Ingen har noen gang produsert en cellulær behandling av kommersielle konsekvenser. Det er ikke sikkert hva den beste måten å lage og levere slike personlige behandlinger på vil være. Det er heller ikke klart om konstruerte T-celler kan behandle en lang rekke kreftformer; i år lanserer Juno og andre nye studier for å finne ut av det. Selv ved leukemi, kreft som påvirker benmargen og blodet, er det for tidlig å erklære en kur. Flertallet av pasientene som får behandlingen har blitt behandlet kun i løpet av de siste 12 månedene. Omtrent 25 prosent har sett kreftene deres brøle tilbake, noen ganger mutert på en måte som gjør dem immune mot T-cellene. Med 18 måneder siden behandlingen hans er Wright, som håper å bli politibetjent, en av de lengst overlevende.

Juno er ikke det eneste selskapet som jager T-celle-ideen. Mer enn 30 selskaper har startet kliniske tester eller planlegger dem, inkludert Novartis, som sier at de kan søke om godkjenning for en konkurrerende leukemibehandling i 2016. US Food and Drug Administration ga i fjor sommer både Novartis og Juno såkalt gjennombruddsbetegnelse, noe som betyr at deres leukemibehandlinger kunne godkjennes etter bare én større klinisk studie.

Hvis tidlige resultater holder, kan tester av konstruerte T-celler i blodkreft føre til en av de raskeste godkjenningene i historien om legemiddelutvikling. Det kan ta så lite som syv år, mens det gjennomsnittlige stoffet tar nærmere 14 år. Det er uhørt i bransjen, sier Usman Azam, leder for gen- og celleterapi for Novartis.

Juno Therapeutics-sjef Hans Bishop snakker med ansatte i Seattle. Selskapet hadde en enorm børsnotering i desember.

Hos Juno møtte jeg finansdirektøren Steven Harr, som før han begynte i selskapet var investeringsbankmann med spesialisering i bioteknologi hos Morgan Stanley. Jeg spurte om han noen gang hadde vært oppmerksom på celleterapiselskaper mens han var på Wall Street. Nei, sa han. Det motsatte. De ble ansett som hunder og jaget en idé som ikke fungerte - og selv om den gjorde det, var den for komplisert å kommersialisere. FDA lister opp 14 godkjente celleterapier, hvorav de fleste er hudtransplantasjoner eller involverer lagring av navlestrenger.

Men Harr sier at han hoppet på vognen da han så dataene fra leukemipasientene. Nå tror han Juno vil finne en økonomisk fordel ved å løse det vanskelige problemet med hvordan man kommersialisere cellulære behandlinger. Det er en levende ting - den er forskjellig fra en pille, sier han.

Behandlingen

De hypet det opp, som om det kom til å bli fantastisk, husker Wright. Han hadde meldt seg på den kliniske studien med en gang, men han fortalte ingen at han var på sykehuset. Moren hans sendte ham tekstmeldinger: Hvor er du? Hva skjer? Etter noen dager fortalte han det til slutt. Jeg er på barneskolen. Jeg gjør meg klar for en prøveperiode. Wright gjennomgikk en to-timers prosess kjent som leukaferese, der blodet hans ble ført gjennom en enhet for å skille ut T-cellene. Cellene ble ført til et laboratorium, hvor en tråd av nytt DNA ble satt inn ved hjelp av et virus. To uker senere fikk han behandlingen: et 10-minutters drypp fra en IV-pose for å reinfundere cellene. Enkle ting sammenlignet med kjemoterapi. Og først skjedde det ingenting.

Et tegn på hvor potente T-cellebehandlingene er, er at de fleste pasienter lider av cytokinfrigjøringssyndrom, en storm av molekyler som genereres når cellene bekjemper kreften. Minst syv pasienter har blitt drept av syndromet. Wrights leger fortsatte å sjekke inn for å se om han hadde utviklet feber, noe som ville signalisere at T-cellene fungerte. De presset meg – «Kom igjen, ring oss», sier han. To uker senere kom det som en kroppsflatende influensa. Han ble innlagt på intensivavdelingen og sier at han knapt var klar da smilende leger fortalte ham at de ikke kunne finne kreft i kroppen hans.

Carl June, lege ved University of Pennsylvania som publiserte noen av de første vellykkede behandlingene med konstruerte T-celler, har sammenlignet det som skjer inne i pasientenes kropper med seriedrap og massedrap. Ettersom milliarder av T-celler i en dose formerer seg, kan de lokalisere og drepe flere kilo svulst.

En arbeider blander et hetteglass med celler. Kostnaden for å tilberede en dose T-celler kan variere fra $50.000 til $75.000.

Det er noe vanlige T-celler ikke gjør. En grunn er at de er opplært til ikke å skade kroppen din, en effekt kjent som toleranse. Treningen skjer i thymus, organet som T-cellene er oppkalt etter. Hver celle har tusenvis av kopier av en enkelt reseptor, dens form genereres tilfeldig av stokket DNA (en kvintillion mulige arrangementer er mulige). T-celler hvis reseptor fester seg sterkt til overflatemarkører, kalt antigener, på kroppens egne celler, kastes. Resten drar ut for å patruljere etter fremmed-lignende virus, bakterier eller infiserte celler, som de holder seg til og ødelegger. Problemet er at kreft er deg, sier Michel Sadelain, en forsker ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center og en av Junos vitenskapelige grunnleggere. Antigenene på kreft er bare ikke så enorme og saftige.

Æren for ideen om å omgå toleranse med en konstruert T-celle går til en israelsk forsker ved navn Zelig Eshhar. I en studie publisert i 1989 i Proceedings of the National Academy of Sciences , erstattet han T-cellens naturlige reseptor med en han valgte. Eshhar innså at med teknikken hans kunne en T-celle konstrueres for å feste seg til det den ble bedt om å feste seg til.

Det er en idé like farlig som den er kraftig. Årsaken er at få antigener utelukkende vises i kreftceller. I 2009 gikk en kvinne som fikk T-celler konstruert for å gjenkjenne tykktarmskreft plutselig i pustebesvær; hun døde fem dager senere. Leger ved National Cancer Institute avbrøt raskt studien, og konkluderte med at T-cellene hadde møtt antigenet sitt i lungene hennes og angrepet.

Forskere som Sadelain nådde snart inn på ett ideelt antigen, kalt CD19. Det vises ingen steder i kroppen bortsett fra på B-celler, samme type som går galt ved lymfom og i leukemien som rammet Wright. Og det viser seg at å utslette en persons B-celler ikke er livstruende. Med skudd av immunglobulin kan du leve uten i årevis.

I 2010 hadde leger ved Memorial Sloan Kettering, Penn, og National Cancer Institute begynt å prøve å behandle leukemipasienter med T-celler som bærer en reseptor for CD19. På innsiden av reseptoren hadde de lagt til en ny DNA-bit som stimulerer cellene til å dele seg. Ingen er sikre på hvordan stimuleringen fungerer, men uten den gjør de modifiserte T-cellene ikke mye. Tidlige kasusrapporter ble til slutt multiplisert til studier som har behandlet rundt 350 leukemi- og lymfompasienter. Resultatene er bemerkelsesverdige, delvis fordi de er så konsistente, selv om hvert laboratorium bruker litt forskjellige DNA-design.

Rask følger

Penns første resultater ble godt publisert og trakk oppmerksomheten til Novartis, verdens nest største legemiddelselskap. I august 2012 ble det enige om å gi universitetet 20 millioner dollar for å bygge et nytt celleterapisenter som en del av en allianse der Penns T-celleterapier vil bli sponset og eid av den sveitsiske farmasøytiske giganten. Avtalen var kjent for å bli inngått på grunnlag av publiserte data fra bare tre pasienter, og nå ser det ut som et røverkjøp.

Det gjør også Juno til en rask følger, på oppstartsspråk. Det ble opprettet i august 2013, og er et selskap med mange fedre, sier Lawrence Corey, en infeksjonslege som da var president for Fred Hutchinson. Corey, hjulpet av venturekapitalisten Bob Nelsen og Richard Klausner, den tidligere direktøren for National Cancer Institute og nå administrerende direktør i DNA-sekvenseringsselskapet Illumina, opprettet Juno ved å kjøpe opp patenter og lisensiere rettigheter til T-celleforsøk på gang i Seattle og hos Sloan Kettering i New York.

Det er en idé like farlig som den er kraftig. Minst syv pasienter er drept.

Siden børsnoteringen har Junos børsverdi steget over 6 milliarder dollar, noe som reflekterer intense spekulasjoner om at konstruerte T-celler vil vise seg å være en ny måte å behandle mange typer kreft på, ikke bare den relativt sjeldne leukemien Wright led av. Junos ledere tror at de raskt kan komme opp med nye T-celledesign og få en rask avlesning ved å teste dem i terminale kreftpasienter, hvor risiko er lett å rettferdiggjøre. Selskapet planlegger å ha 10 studier av seks forskjellige T-celledesign på gang innen neste år. Vi ser etter gjennombrudd, sier Mark Frohlich, en lege som er Junos visepresident for strategi. Vi kommer ikke til å si «Ok, to måneders overlevelse».

Michel Sadelain, vist her på Memorial Sloan Kettering, hjalp til med å gjennomføre en av de første kliniske studiene av T-celler hos leukemipasienter.

Det store spørsmålstegnet er om T-celler vil virke i andre kreftformer enn blodets. Uken før jeg besøkte Juno, sendte investorer kort aksjene deres fallende med 35 prosent etter at Novartis og Penn rapporterte at lave doser av konstruerte T-celler ikke hadde noen dramatiske effekter hos fem pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, eggstokkene eller lungene. Likevel var dataene for foreløpige til å indikere mye. Vi vet at det er gjennomførbart. Men hvor mange kreftformer kan du bruke dette på? Det vet vi ikke, sier Sadelain. Det som har endret seg er at alle nå vet hva de skal gjøre. Jeg tror det delvis forklarer vanviddet rundt T-celler.

Målet er å finne neste CD19. Men det er ikke lett å gjøre. Siden få antigener kun vises på tumorceller, risikerer enhver målrettet T-celle å utslette vitale organer, slik det skjedde med tykktarmskreftpasienten i 2009. Den rådgivende komité for rekombinant DNA, et føderalt organ som fører tilsyn med genterapi, kalte til et møte dette. juni for å diskutere hvordan forskere planla å unngå disse og andre bivirkninger. En måte å redusere risikoen på blir allerede testet hos pasienter: selvmordsbrytere, som lar leger raskt drepe alle de konstruerte T-cellene dersom det skulle oppstå alvorlige problemer. Denne våren åpnet Michael Jensen, en pediatrisk kreftlege ved Seattle Children's, hvis celleterapisenter behandlet Wright, en studie for å behandle neuroblastom, den vanligste kreften som rammer spedbarn. Han sier at T-celler vil målrette mot et antigen som finnes på nerveceller. Hvis T-cellene gjør uventet skade, kan de inaktiveres med en dose av stoffet Erbitux.

Sikkerhet er ikke den eneste hindringen. Hvordan kan konstruerte T-celler fås til å vedvare i en persons kropp for å gi permanent beskyttelse? Så langt ser det ikke ut til at de henger igjen hos mange pasienter, noe Frohlich betegner som et stort problem. Og tette organsvulster kan mette omgivelsene med signaler, som et molekyl kalt PD-L1, som slår av T-celler. Dette forsvaret er prosessen som sjekkpunkthemmere, de nye immunterapimedisinene som selges av Merck og Bristol-Myers Squibb, forstyrrer. Men DNA-teknologi kan også tilby smarte løsninger. Jensen sier at han omkoblet DNA-et til T-celler, slik at dette av-signalet i stedet provoserer dem til å drepe enda flere.

Jensen er optimistisk på at rask forbedring av teknikker for å modifisere gener, og for å håndtere og dyrke celler, vil la forskere erobre solide svulster. Det som er på klinikken nå med leukemi er versjon 1.1 av dette operativsystemet, sier han. Men tilbake i laboratoriene er det allerede gammeldags teknologi.

Gitt at det tok 20 år å komme med resultatene i leukemi, fortalte Sadelain meg, ville det være naivt å forvente et gjennombrudd hvert kvartal. Likevel betyr et dusin nylig lanserte studier på T-celler at noen store resultater kan være i vingene.

En studie jeg hørte om er ledet av Marcela Maus, en onkolog ved Penn, som i år testet konstruerte T-celler hos fem pasienter med glioblastom, en uhelbredelig hjernekreft. Da en av disse pasientene gjennomgikk en hjerneoperasjon, oppdaget Maus at svulsten for det meste var drept. Ingen kreftceller med markøren hun hadde siktet på var igjen i det hele tatt. Så var dette beviset på at T-celler også kan behandle hjernekreft? Maus er motvillig til å svare på det spørsmålet. Potensielt, sier hun. Det er rett og slett for tidlig å vite om disse pasientene vil leve lenger enn de ellers ville ha gjort. Det er vanskelig å utvise tålmodighet, men det er det som trengs, sier hun.

Kommersielle barrierer

Da Wrights hvite blodceller ble samlet inn sent i 2013, dro de til et behandlingsanlegg ved Seattle Children's. Arbeidere som arbeider i masker og sikkerhetsdrakter plasserte dem i bioreaktorer og brukte et virus for å sette inn det nye DNA. Deretter ble cellene dyrket i 10 dager inne i plastsekker matet med humant blodserum. Hvis et halvt dusin akademiske sentre ikke hadde bygget spesialiserte rene rom som dette, ville det ikke vært noen kliniske studier eller noen børsnoteringer. Men Jensens senter er ingen kommersiell virksomhet: det kan klargjøre celler til kun 10 pasienter i måneden. Det koster $75 000 å produsere celler for hver enkelt.

Det er ingen modell for hvor mye det koster. Men husk at vi kan si ord som «kur».

Jensen sier at omtrent en fjerdedel av barna hvis foreldre ønsker å delta i Seattle-studien, ikke blir akseptert. Noen ganger er årsakene medisinske, men ikke alltid: kapasiteten er rett og slett begrenset. Jeg skulle ønske alle unge kunne få det, sier Jensen om cellebehandlingen. Den største barrieren er den kommersielle enden av det – å bygge fabrikkene, få utført forsøkene, og det er noe som en lege vil kunne skrive ut en resept på i alle deler av landet.

Kreftlege Michael Jensen leder et immunterapiprogram ved Seattle Children's Hospital.

Faktisk er ingen helt sikker på hvordan en personlig celleterapi vil bli kommersialisert i stor skala. Skjemaer som skisserer hvordan det ville fungere viser vanligvis ikke bare et dusin komplekse laboratorietrinn, men to fly, for å få celler til og fra pasienter. Det forklarer hvorfor det største antallet av Junos ansatte er involvert i prosessteknikk. En av dem, Chris Ramsborg, ga meg en omvisning rundt i det han kalte sandkassen der nye ideer for dyrking og pakking av celler blir utarbeidet. Men det meste av utstyret var skjult for syne. Produksjonsteknologien og hvordan vi distribuerer den er hemmeligheten til Juno, sa han. Teknikkene for å lage disse produktene eksisterer egentlig ikke ennå.

Flere medlemmer av Junos stab, inkludert Ramsborg, Frohlich og Hans Bishop, jobbet ved en annen Seattle-bioteknologi ved navn Dendreon, som utviklet en T-cellebehandling for prostatakreft. (Cellene, i stedet for å bli konstruert, ble utsatt for kreftantigener og deretter multiplisert. Behandlingen var bare beskjeden effektiv.) Selv om Dendreon belastet 93 000 dollar for behandlingen, kostet den halvparten så mye å produsere. Selskapet begjærte seg konkurs i fjor.

Dendreons produksjonsanlegg i New Jersey ble skaffet av Novartis, som har begynt å bruke det til å behandle celler for pasienter involvert i leukemistudien. Azam sier at Novartis, som har 400 personer som jobber med gen- og celleterapi, allerede studerer logistikken for hvordan en personlig celleterapi kan tilbys globalt. Vi har holdt på å kartlegge hvordan vi ville gjort pasientreisen, den individuelle cellereisen, sier han. Det er en ny måte å behandle pasienter på, men også en ny måte å drive forretning på.

Det kan en dag være mulig å masseprodusere hyllevare T-celler eller til og med utføre genteknologi ved en pasients seng. Noen laboratorier jobber med instrumenter for å pumpe genetisk materiale inn i celler ved hjelp av elektrisitet eller trykk. Andre har vist at de kan generere T-celler i en laboratorieskål og bruke dem til å kurere mus, noe som øker muligheten for T-cellefabrikker. For nå bruker imidlertid alle de konstruerte T-cellebehandlingene i klinisk testing pasientens egne celler.

Så hvor mye vil en dose med genetisk konstruerte immunceller koste? En Citigroup-analytiker anslo at prisen kunne overstige 500 000 dollar. Det ville være dyrere enn nesten alle eksisterende kreftmedisiner. Likevel kan det anses som billig hvis et 10-minutters drypp effektivt kan behandle leukemi uten å forårsake permanent skade på pasienten. Nåværende cellegiftbehandlinger varer i et år eller mer og kan svekke en persons hjerte og kropp for en levetid. Sykehusregningene for leukemipasienter kan toppe 2 millioner dollar.

Harr, Junos finansdirektør, var velkjent på Wall Street for å kritisere de høye kostnadene for kreftmedisiner; han advarte om at myndighetene kunne gå inn og sette priser hvis de ikke ble tømt. Da jeg spurte ham om T-cellebehandlingene, sa han at det var for tidlig å gjette på en pris. Det kommer an på hvor godt de fungerer og hvor vanskelige de er å lage. Det er ingen modell for hvor mye det koster, sa han. Men husk, vi kommer til å si ord som «kur». Og på dette tidspunktet er det en enkelt dose.

— Antonio Regalado

gjemme seg