Å se kreft i et hetteglass med blod

Han så broren sin dø av en kreft som ingen medisin kunne kurere. Nå sier en av verdens mest anerkjente kreftforskere at det er på tide med Plan B. Av

• Antonio Regalado arkivside

11. august 2014

Svarene Bert Vogelstein trengte og fryktet var i blodprøven.

Vogelstein er blant de mest siterte forskerne i verden. På 1980-tallet ble han beskrevet som å ha brutt seg inn i kreftens cockpit etter at han og medarbeidere ved Johns Hopkins University for første gang viste nøyaktig hvordan en serie DNA-mutasjoner, som stilles sammen over flere tiår, gjør celler kreftfremkallende. Skadet DNA, hjalp han med å bevise, er årsaken til kreft.

Denne historien var en del av utgaven for september 2014

• Se resten av saken
• Abonnere

Tenk deg nå at du kan se disse mutasjonene - se selve kreften - i et hetteglass med blod. Nesten alle typer kreft kaster DNA inn i blodet, og Vogelsteins laboratorium ved Johns Hopkins har utviklet en teknikk, kalt en flytende biopsi, som kan finne det avslørende genetiske materialet.

Teknologien er muliggjort av instrumenter som raskt sekvenserer DNA i en blodprøve, slik at forskere kan oppdage tumor-DNA selv når det er tilstede i spormengder. Hopkins-forskerne, som jobber sammen med leger som behandler pasienter i Baltimores største onkologiske senter, har nå studert blod fra mer enn tusen mennesker. De sier flytende biopsier kan finne kreft lenge før symptomene på sykdommen oppstår.

Denne spesielle blodprøven var imidlertid personlig. Det var fra Vogelsteins bror, en ortopedisk kirurg ett år yngre. Han kjempet mot hudkreft, og sykdommen spredte seg allerede. Det var håp om at han ville reagere på en ny type medikament, men behandlingen forårsaker hevelse, og det er vanskelig å si fra en røntgen- eller CT-skanning om kreften smelter bort eller ikke. Så Vogelstein brukte laboratoriets nye teknologi. Hvis kreft-DNAet hadde forsvunnet fra blodet, kunne de kanskje feire. Hvis det fortsatt var der, kunne han kanskje styre broren sin til et siste stoff.

Vi prøvde å veilede behandlingen. Det var i alle fall håpet, sier Vogelstein. Stemmen hans strammer seg. Han sier ikke hva som skjedde videre.

Nekrologen til Barry Vogelstein, født i Baltimore, dukket opp 3. juli 2013.

Vi vinner ikke krigen mot kreft, og Vogelsteins brors død viser hvorfor. For mange kreftformer fanges opp når de har blitt uhelbredelige. Hvert år brukes 91 milliarder dollar på kreftmedisiner over hele verden, men de fleste av disse medisinene blir gitt til pasienter når det er for sent. De nyeste behandlingene, laget til svimlende kostnader, koster 10 000 dollar i måneden og forlenger ofte levetiden med bare noen få uker. Farmasøytiske firmaer utvikler og tester flere medisiner for sent stadium av kreft enn for noen annen type sykdom.

Vi som publikum og som forskere har blitt fascinert av denne ideen om å kurere avanserte kreftformer, sier Vogelstein. Det er samfunnets plan A. Jeg tror ikke det trenger å være tilfelle. Det finnes andre måter å redusere kreftdødsfall på: å bruke solkrem, ikke røyke, og bli screenet for å fange kreft tidlig. For Vogelstein representerer alle disse forebyggende trinnene Plan B fordi de får så mye mindre oppmerksomhet og finansiering. Men når forebygging virker, har det bedre resultater enn noe annet medikament. I USA er sjansen for å dø av tykktarmskreft 40 prosent lavere enn den var i 1975, en nedgang hovedsakelig på grunn av koloskopiscreening. Melanom hudkreft kan også behandles med kirurgi hvis den oppdages tidlig. Vi mener Plan B må være Plan A, sier Vogelstein.

De nye blodprøvene kan gjøre det mulig. For første gang, sier Hopkins-forskere, er de innen rekkevidde av et generelt screeningsverktøy som kan brukes til å skanne bredt – kanskje ved en årlig fysisk – for molekylære spor av kreft hos personer uten symptomer. Vi tror vi har løst tidlig oppdagelse, sier Victor Velculescu, en Hopkins-forsker som driver et laboratorium i bygningen ved siden av Vogelsteins.

Å gjøre slik screening til en rutinemessig praksis innen medisin vil være utfordrende. En vanskelighet er at selv om testen kan oppdage tilstedeværelsen av kreft-DNA i kroppen, vet kanskje ikke leger hvor svulsten er, hvor farlig den er, eller om den er verdt å behandle. Vi må være forsiktige med hvordan vi snakker om det, sier Daniel Haber, direktør for Massachusetts General Hospital Cancer Center. Han mener DNA-blodprøvene er langt fra klare og sier det vil være behov for svært store studier for å bevise at de er nyttige. Det er en enorm bar å komme over, sier han.

Til tross for slik skepsis, får teknologien oppmerksomhet. Tony Dickherber, leder for Innovative Molecular Analysis Technologies Program ved National Cancer Institute, sier at ideen om å skanne blod for tumor-DNA var utkant i beste fall for bare tre år siden. Men nå hopper laboratorier og selskaper fra California til London inn, og produserer en strøm av forbedringer til blodscreeningsteknologien og nye data som støtter den. Folk begynner å tro at [Vogelstein] har rett - dette kan være den beste måten å gjøre tidlig diagnose på, sier han. [Det] kan gjøres mye bredere enn annen screeningsteknologi vi har, og du kan screene for et utrolig utvalg av kreftformer.

I februar ga leger fra Hopkins og 23 andre institusjoner den største undersøkelsen til nå av funnene deres. De studerte svulstene til 846 pasienter med 15 forskjellige typer kreft. De fant svulst-DNA i blodet til mer enn 80 prosent av pasienter med avansert kreft, den typen som har spredt seg, og rundt 47 prosent av de hvis kreft fortsatt var lokalisert og på det tidligste stadiet. Ved avansert tykktarmskreft ble DNA alltid sett.

For første gang, sier Hopkins-forskere, er de innen rekkevidde av et generelt screeningsverktøy som kan brukes til å skanne bredt – kanskje ved en årlig fysisk – for molekylære spor av kreft hos personer uten symptomer.

Resultatene ser kanskje ikke imponerende ut til å begynne med. En test som går glipp av halve tiden? Fordelen er at testene er utsøkt spesifikke, ifølge Velculescu. Hvis du gjøre har svulst-DNA, ser det så langt ut til at du også har kreft. Det kan gi DNA-screening et forsprang i forhold til nåværende tester for prostata- og brystkreft, som ofte gir falske positiver. Det er normalt å ha sirkulerende DNA i blodet; det er ikke normalt å ha sirkulerende DNA som matcher en svulst, sier Stefanie Jeffrey, sjef for kirurgisk onkologisk forskning ved Stanford University.

For Vogelstein betyr blodprøvene at det kan være mulig å fange mer enn halvparten av krefttilfellene tidlig, og potensielt kurere dem med kirurgi. Hvis det fantes et stoff som kurerte halvparten av kreften, ville du ha en ticker-tape-parade i New York City, sier han.

Tidlige dager

President Nixons krig mot kreft ble lansert i 1971, da Vogelstein gikk på medisinsk skole. År med frustrasjon fulgte ettersom medisiner ikke klarte å gjøre mye ut av kreftdødsfall. Det som har endret seg er at nå vet vi hva som forårsaker kreft. Vogelsteins arbeid på 1980-tallet, utført med kollega Kenneth Kinzler, bidro til å demonstrere den avgjørende rollen til muterte gener i sykdommen. Og forskere har nå satt sammen en liste over mer enn 150 gener som ser ut til å være nøkkeldriverne. Selv om kreftens genetiske landskap er komplekst, gjør alle DNA-mutasjonene én ting: de lar noen celler fortsette å formere seg når normale celler ville dø. Den resulterende ubalansen er kreft.

For farmasøytiske selskaper har denne innsikten og genlisten vært startpunktet for milliardinnsats for å utvikle nye medisiner for avanserte kreftformer. Men for Vogelstein har kunnskapen om at DNA-mutasjoner forårsaker kreft alltid også betydd noe annet: at det skal være mulig å oppdage forandringene tidlig, i god tid før sykdommen vanligvis diagnostiseres. Og i onkologi er det en sannhet: Jo før du oppdager kreft, jo større er sjansene dine.

Vurder tykktarmskreft, den typen Vogelstein har studert mest nøye. Det begynner med en enkelt mutasjon til et gen kalt APC . Likevel tar det i gjennomsnitt 30 år fra det tidspunktet før cellene får flere andre DNA-mutasjoner de trenger for å spre seg og drepe. Omtrent 600 000 mennesker dør av tykktarmskreft hvert år. Nesten alle av dem vil dø bare fordi kreften deres ikke ble oppdaget i de første 27 årene av svulstens eksistens, sier Vogelstein. Det er et stort vindu for å gripe inn i denne prosessen.

Problemet har vært at frem til blodprøvene var det ingen enkel måte å se etter disse mutasjonene på. Vogelstein har jobbet med ordninger for tidlig oppdagelse siden 1990-tallet, da han begynte å lete etter tumor-DNA i urin og avføring, ved å bruke de møysommelige metodene som var tilgjengelige på den tiden. Han mener forebygging og screening fortsatt får for lite oppmerksomhet, noe som gjør ham selv nå i et absolutt mindretall av forskere. Han anslår at 100 ganger så mange forskningskroner går til narkotika som til disse strategiene.

Dette kan forklare hvorfor Vogelstein, til tross for sin overlegenhet, ser ut til å ha en chip på skulderen. Hopkins-forskningsgruppen, som inkluderer flere andre kjente forskere, er raske med å publisere nye ideer, men den gjør ofte en innsats for å skyte ned vitenskapelige konsepter som er trendy andre steder. Enhver ung vitenskapsmann som ønsker å jobbe der, i henhold til laboratoriets tradisjoner, må først presentere sitt tidligere vitenskapelige arbeid mens de har på seg en Burger King-krone.

louis diaz

Laboratoriets arbeid med blodprøvene har blitt ledet av Luis Diaz, en onkolog som har blitt Vogelsteins protégé. Han fikk ideen om å teste blod for kreft-DNA i 2005, mens han undersøkte om en kjøttetende bakterie kunne brukes til å utrydde svulster. Arbeidet innebar å transplantere menneskelig kreft i mus, og Diaz husker at han trengte en måte å overvåke svulstene i musen på uten å drepe den. Han og en kollega bestemte seg for at de kanskje kunne gjøre det med en blodprøve. Snart så de nivået av menneskelig DNA sprette ned og opp ettersom behandlingen virket eller mislyktes. Hvis de kunne overvåke DNA fra en menneskelig svulst i mus, ville det ikke fungere på mennesker også?

Ideen var ikke helt ny. Det har vært kjent siden 1948 at frittflytende DNA sirkulerer i våre årer og arterier. Det er vanligvis et avfallsprodukt av døde celler. Men svulster kaster også DNA ut i blodet. Andelen av DNA i blodet som kommer fra svulster kan være så høy som 87 prosent hos en person som dør av kreft, men ofte er mengden forsvinnende liten.

Da Diaz begynte å se på spørsmålet, var alt dette ennå ikke et faktum, men en gjørmete mulighet. For å utvikle den flytende biopsien, måtte Hopkins-forskerne først finne opp måter å plukke ut tumor-DNA fra en overveldende bakgrunn av normalt DNA. Arbeidet med blod donert av pasienter med tykktarmskreft som Diaz behandlet i Baltimore, sporet forskerne først bare fire kreftgener. Likevel kunne de se at svulst-DNA i blodet ville forsvinne raskt – selv i løpet av en dag – etter at disse pasientene hadde kirurgi eller medikamentell behandling. Friske kontrollpersoner testet aldri positivt. Vi innså at denne testen kan stille og svare på spørsmålet «Har jeg kreft?» sier Diaz.

Hopkins mener testen kan være mer følsom enn noen verktøy leger har nå - i det minste for kreftformer som er for små til å bli sett med en bildebehandlingsmaskin. Vogelstein anslår at en svulst må inneholde minst 10 millioner celler, noe som gjør den omtrent like stor som hodet på en nål, for å fjerne en påvisbar mengde DNA. For å være synlig på en MR, derimot, må en svulst være omtrent 100 ganger så stor, og inneholde minst én milliard celler.

Hopkins-legene har begynt å bruke DNA-testene i et forsøk på å finne ut om ondartede celler forblir bak hos pasienter hvis svulster har blitt fjernet kirurgisk. I samarbeid med Peter Gibbs, en australsk onkolog, har de skannet blodprøver fra 250 pasienter som har blitt operert for tidlig stadium av tykktarmskreft. De fleste av disse menneskene vil vise seg å bli helbredet, men opptil 30 prosent forventes å få tilbakefall fordi ikke alle svulstcellene ble fjernet. Problemet er at legene ikke vet hvilke pasienter som vil få tilbakefall. Kirurgen vil si: «Ikke bekymre deg – vi har alt,» sier Diaz. Det er frustrerende for meg, for da må jeg si til pasienten: «Vi vet egentlig ikke om du er helbredet.» Overlevende kan bli fanget i en tilstand av limbo, usikre på om sykdommen deres kommer tilbake, muligens i en farligere tilstand. form. Og situasjonen kan trekke ut i årevis.

Pasienter kan bli redde, leger usikre på hvordan de skal opptre. Ideen om å screene friske mennesker og fortelle dem 'Å, se, det er kreft et sted, men vi vet ikke hvor det er' - vel, det ville være døden for hele [ideen], sier en onkolog.

Pasientene i Australia sjekkes for tumor-DNA i blodet seks uker etter operasjonen. Så langt, sier forskerne, har de riktig identifisert omtrent halvparten av personene som senere fikk tilbakefall. I fremtiden, sier Vogelstein, kan disse pasientene bli flagget til å motta kjemoterapi, og sannsynligvis redde minst en tredjedel av dem. Likevel er grensene for testen også tydelige, siden den fortsatt savnet halvparten av pasientene hvis kreft senere dukket opp igjen.

Diaz sier at dette kan være fordi kreftcellene som er igjen, ikke gir fra seg nok DNA til å oppdage. Vi kan ha truffet de biologiske grensene, sier han. Imidlertid kan kreft-DNA-et stige til påvisbare nivåer over tid, og retesting av pasienter med jevne mellomrom kan fange opp det. Selv om Hopkins testing forblir eksperimentell, sier Diaz at han har nok tillit til den til å fortelle noen pasienter at de fortsatt er syke og andre at de sannsynligvis er helbredet. Seks til åtte uker senere kan vi fortelle dem om de er helbredet, sier han. Det er veldig tilfredsstillende.

Massescreening

Vogelstein sier at hans endelige mål er å gjøre blodprøvene til en måte å rutinemessig screene alle for kreft. Hopkins-forskerne mener de har en versjon av testen som kan gjøre det. I stedet for å spore noen få viktige kreftgener, sekvenserer de hele en persons genom ved hjelp av DNA fra blodprøven. Dette lar dem telle hvor ofte biter av genetisk materiale er feilplassert eller ser forvrengte ut. En stor mengde omorganisert DNA er en molekylær bivirkning som bare sees på kromosomene til kreftcellene - et tips om at det er kreft. Men en full genomsekvens er fortsatt dyrt. Hvis en person har kreft, har du ikke noe imot å bruke 5000 dollar på en DNA-test. Men du kan ikke ha en test som koster $ 1000 som du kan gjøre på en årlig fysisk, sier Vogelstein. Målet er å få teknologien billig nok til å bruke i screening.

Det kan ta tid. Kostnaden for DNA-sekvensering har falt veldig raskt, men et genom på 100 dollar - prisen som kan være lav nok for en generell screeningtest - kan være 10 år unna. I mellomtiden har Hopkins startet flere studier, mest på individer som er disponert for kreft, for å avgjøre om teknikkene kan fange opp svulster tidlig hos friske mennesker. Den ene involverer 800 personer med risiko for kreft i bukspyttkjertelen. I disse uvanlige tilfellene har folk cyster i bukspyttkjertelen som noen ganger blir til kreft, men noen ganger ikke. Den kliniske studien begynte å følge pasienter i 2012, og forskerne vil få sin første titt på resultatene sent i år.

Bukspyttkjertelkreft er et godt testtilfelle for tidlig screening. Det er ikke en veldig vanlig kreftsykdom, men det er den fjerde høyeste årsaken til kreftdødsfall i USA, fordi den er kurert bare 4 prosent av tiden. Hvis det oppdages veldig tidlig, før det sprer seg, stiger overlevelsesraten til omtrent 25 prosent. (Apple-grunnlegger Steve Jobs døde av en annen type kreft i bukspyttkjertelen, kalt en nevroendokrin svulst, i en alder av 56.)

Men å utvide DNA-testene til alle er et enormt sprang. Haber, Mass. General oncologist, sier at teknologien, slik den nå er unnfanget, kan fortelle en lege om kreft er tilstede. Men i motsetning til en bildeskanning eller en biopsi, kan det la deg gjette hvor i kroppen det er. Pasienter ville bli redde, leger usikre på hvordan de skulle handle. Ideen om å screene friske mennesker og fortelle dem 'Å, se, det er kreft et sted, men vi vet ikke hvor det er' - vel, det ville være døden for hele [ideen], sier Haber.

Medisin har en presedens for å håndtere prediktive tester dårlig. Vurder PSA-testen, som oppdager et protein knyttet til prostatakreft. Ikke bare produserer testen falske positiver mesteparten av tiden, men noen av svulstene den faktisk oppdager er så saktevoksende at de ikke er verdt å behandle. Millioner av menn har endt opp med å bli behandlet for kreft som til slutt ikke ville ha påvirket dem. Ved ett estimat, for hver 47 menn som fikk fjernet prostata, ble en enkelt kreftdød unngått. Studier av forskere ved Dartmouth College tyder på at mammografi også fører til overdiagnostisering og overbehandling. Omtrent 25 prosent av brystkreft oppdaget, og behandlet, ville ikke ha forårsaket noen symptomer. Du tester alle og ender opp med å behandle folk for sykdommer som aldri ville ha betydd noe, enten fordi de ikke ville ha utviklet seg eller fordi folk dør av noe annet, sier Jonathan Skinner, helseøkonom i Dartmouth. Ulempen med tidlig screening kan være svært høy.

Hos Hopkins sier Velculescu imidlertid at han håper at masse-DNA-screening for kreft vil bli en realitet. Hvis du ikke kan gjøre en forskjell, vil du kanskje forbli uvitende, sier han. Men jeg kan ikke forestille meg at det å vite om kreft ikke ville hjelpe pasienter. Kanskje vi ikke vil handle dramatisk på hver informasjon. Kanskje vi ikke gjør noe. Men med disse testene ville det være så lett å fortsette å gjøre dem og si til pasienten: 'La oss se hvordan det utvikler seg.'

Så langt snakker ikke selskaper høyt om bred screening for kreft hos tilsynelatende friske pasienter. Foreløpig tilbyr Personal Genome Diagnostics, en oppstart av diagnostisk testing som Diaz og Velculescu grunnla, og flere konkurrenter, som Boreal Genomics og Guardant Health, flytende biopsier kun til pasienter som kjemper mot kreft i sent stadium. For disse pasientene kan testene avsløre om en behandling fungerer i tide til å prøve noe annet hvis den ikke er det. En annen verdifull bruk av teknologien er å spore de spesifikke DNA-mutasjonene som driver en pasients svulster. Siden mange nye kreftmedisiner er målrettet – de blokkerer spesifikke molekylære prosesser – får pasienter dem bare hvis svulsten deres er den typen som forventes å reagere. Leger kan allerede bruke DNA-tester på biter av svulst oppnådd gjennom vevsbiopsier. Men de ikke-invasive blodprøvene kan være enklere og tryggere, slik at pasienter kan bli evaluert oftere. Siden kreft-DNA stadig muterer, kan det hjelpe pasienter med å bytte medisin når det er hensiktsmessig.

For Helmy Eltoukhy, administrerende direktør i Guardant, er flytende biopsier en stor idé med mange bruksområder. Av kommersielle og medisinske årsaker markedsfører selskapet hans så langt testene kun til personer som har kreft. Men han sier at tidlige screeningtester er på selskapets veikart. Det er åpenbart den hellige gral, sier han. Se for deg søknadene, og det er det vi jobber med.

Jeg spurte både Vogelstein, som er 65, og Velculescu, som er 44, om de noen gang hadde testet seg selv. Begge sa nei. Men totalt sett har menn i USA 40 prosent sjanse for å utvikle kreft en gang, og oddsen stiger med alderen. Hvis disse forskerne ikke har søkt screeningen, virker det tvilsomt at det bredere publikum vil være ivrige etter å gjøre det heller. For at en screeningtest skal utføres bredt som et folkehelsetiltak, må hele det medisinske miljøet delta, og det vil ta mye tid.

Vogelstein er ikke naiv. Vi vil fortsatt trenge nye medisiner for å behandle mennesker som utvikler kreft uansett. Men han er fortsatt overbevist om at den beste måten å overvinne kreft på sent stadium er å forhindre at det skjer. Da jeg kondolerte Vogelstein etter brorens død, viftet han dem til side. Det er derfor vi gjør jobben, sier han. Om hundre år fra nå, når kreft og død fra kreft er mye mindre vanlig, vil mye av det være på grunn av tidlig oppdagelse, ikke fordi vi kan kurere en kropp full av svulster.

Denne historien ble oppdatert 13. august for å klargjøre at Steve Jobs ikke hadde den typen kreft i bukspyttkjertelen som Hopkins-forskere prøver å oppdage i forsøket med 800 pasienter.

gjemme seg